蛋白激酶B的特性及其生物学功能.doc

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1、蛋白激酶B的特性及其生物学功能蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)属于丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族成员，分子量为57KD，其结构与蛋白激酶A有68%的同源性，与蛋白激酶C有73%的同源性，因此又称为RAC-PK(relatedtotheAandCproteinkinase)。由于这种激酶是逆转录病毒Akt8癌基因v-akt编码的蛋白产物，故也称为PKB/Akt[I.21。许多细胞因子、生长因子受体和抗原受体均可以诱导PKB/Akt活性，活化后的PKB/Akt在糖代谢、蛋白合成以及基因表达等过程中起着重要的调节作用[[

2、3]。人PKB/Akt基因位点接近免疫球蛋白重链基因位点[’]，后者区域频繁出现的易位和倒置通常和白血病、淋巴瘤的诱发相关，由此提示PKB/Akt的激活和调控对肿瘤发生具有潜在的影响[‘]。另外，PKB/Akt在细胞凋亡中也有特殊的作用[(570目前，对PKB/Akt的研究已经成为细胞信号转导研究领域的一个新热点，本文综述近年来这方面的研究进展，从而增强人们对PKB/Akt作用的进一步认识。一个丝氨酸位点(Ser473/Ser474)['.2。除C末端外，PKB/Akt结构在进化过程中高度保守。当PH区具有7个反向R折叠和一个

3、。螺旋的结构掩盖住位于T-Loop区的Thr308位点时，PKB/Akt活性受到抑制;而当PH区和PIP3/PIP2(Ptdlns-3，4，5-P3，磷脂酞肌醇3磷酸;Ptdlns-3，4-P2磷酸酞肌醇2磷酸)等结合时，这种抑制作用则丧失[6]。二、PKB/Akt的活化一、PKB/Akt的结构已发现PKB/Akt有三种亚型，即PKBa(C-Aktl),PK印(GAkt2)和PKBy(GAkt3)，它们之间的同源性高达82%，在人体组织中广泛表达。与PKBa和PKBp相比，PKBy在C端缺少23个氨基酸，具有组织特异性。在这三

4、种亚型中，对PKBa的研究较多，编码人PKBa基因位于染色体14够2上〔4]。PKB/Akt家族蛋白分子为单链结构，由3个结构域组成:第1一147氨基酸构成N端调节区(AHdomain)，其中1一106氨基酸组成PH区(pleckstrinhomologousdomain)，主要功能是将PKB/Akt定位在细胞膜;第148一411氨基酸构成中间的激酶区，其内包含一个保守的苏氨酸位点(1hr308/1'hr309/Thr305)，该位点的磷酸化是PKB/Akt活化所必需的;第412一480氨基酸构成C末端调节区，富含疏水氨基酸和

5、脯氨酸，可以和SH3(sr。同源序列3)区结合，除PKBy外，Pr-115a和PK印在这个区域均有PKB/Akt可以被许多生长因子如PDGF,EGF,IGF-1和bFGF等和细胞因子如TNF,IL-1等激活，主要是通过PI3K(phosphatidylinositol3-kinase，磷脂酞肌醇三磷酸激酶)途径。PKB/Akt是P13K下游的一个靶位点，经P13K磷酸化后具有活性，PKB/Akt的活化过程可以被P13K抑制剂如wort-mannin和LY294002特异性地抑制[7,810RTK(receptortyrosin

6、ekinase)自体磷酸化后，PI3K通过P85亚单位的SH2(sr。同源序列2)和磷酸化的酪氨酸残基相互作用，引起自身P110亚单位活性的变构调节而被激活〔9.101，此时P110可以催化膜上的磷脂酸肌醇4,5一双磷酸D3位点磷酸化，产生PIP31"l，再通过5一磷酸化酶水解将部分PIPS脱磷酸化为PIP2aPIP3和PIP2均为细胞内的第二信使，正常情况下在细胞内含量较少，但在生长因子刺激下含量剧增，并为具有PH区的脂类结合蛋白激酶结合到膜上提供必要的位点。PKB/Akt通过PIPS和PIP2的介导转移到膜上，并改变结构以

7、暴露T-Loop区内的Thr308位点[6.1210PDK1(3-phosphoinositide-dependentproteinki-nase，也称PDK或PKBK)为脂类结合蛋白激酶，具有PH区，也由PIP3和PIP2介导而结合到细胞膜上[l3l。当PKB/Akt的Thr308位点被PDK1磷酸化和c末端调节区的Ser473位点被PDK2磷酸化后，PKB/Akt则具有活性。最近发现PDK1和‘教育部访问学者专项基金(2001年度)资助。*长怪补联系人。细胞生物学杂志2002年PDK2两种酶之间是相互关联的。PDKI通过和

8、来源于PRK2(proteinkinaseGrelatedkinase-2)C末端的PIF(PDKl-internactingfragment)相互作用，激活其特异性底物，继而转化为能在PKB/Akt的Ser473位点上磷酸化PKB/Akt的PDK2，因此PDK2实质上是PD