朱曼：抗菌药物pkpd与给药方案优化.8.3教案资料.ppt

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1、朱曼：抗菌药物PKPD与给药方案优化2014.8.3药代动力学（pharmacokinetics，PK）指机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程。包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。PK参数生物利用度（F）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tpeak）表观分布容积（Vd）半衰期（T1/2)血药浓度-时间曲线下面积(AUC)吸收生物利用度（F）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tpeak）分布药物

2、脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观分布容积Vd相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，Vd较大。代谢肝微粒体细胞色素P450酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。排泄主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2）大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、

3、磺胺类等主要经肾排泄；肾功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝胆系统。药效学(pharmacodynamics，PD)药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。PD参数最低抑菌浓度（MIC)最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定

4、量指标。抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PD参数对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福平等。短PAE或无PAE：见于β-内酰胺类对G-菌。抗菌药传统给药方案拟定的依据给药量：以药效学（PD）参数MIC为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90值的2-10倍）。给药间隔时间：以药动学（PK）的半衰期（t1/2）拟定。缺点：把药动学与药效学分割地

5、看待，而对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。PK和PD的关系血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICPAEAUCPK/PD参数抗菌药物分类PK/PD参数相关药物浓度依赖性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B时间依赖性短PAET>MICβ-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类长PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、四环素、万古霉素氟康唑、替加环素020406080100020406080100Timeabove

6、MIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)RelationshipbetweenTimeaboveMICandefficacyinanimalinfectionmodelsinfectedwithS.pneumoniaeCraig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217T>MIC的临界值实现抑菌或杀菌效应的临界值T>MIC40%TimeaboveMIC(%)Bacteriologiccurve(%)Pha

7、rmacodynamicsofbeta-lactam:therelationshipbetweenthetimeaboveMICagainstS.pneumoniaandH.influenzaandbacteriologiccurveT>MIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应头孢菌素35－40%60－70%青霉素类30%50%碳青霉烯类20-30%40-50%不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。浓度依赖性抗生素的药效学参数时间（h）药

8、物浓度MIC0Peak:MIC——氨基糖苷AUC:MIC(AUIC)——氟喹诺酮CraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.优化给药方案之一：增加给药间隔增加每日给药次