异种肾移植的研究现状与展望

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1、异种肾移植的研究现状与展望燕翔丁强目前随着同种肾移植的不断成功，肾源缺乏越来越成为迫切需要解决的问题,异种肾移植（xeno-renaltransplantatiom,XRT）成为克服人类肾源不足的根本途径之一[1]。法国的一项调查表明：虽然异种移植会带来复杂的社会与伦理问题，但更多的人支持异种移植[2]。各国学者纷纷投入这方面的研究,1997年中国国家自然科学基金委员会将猪/人异种移植基础研究列为重大攻关项目。然而异种移植带来的各种排斥反应成为限制其临床应用的主要障碍，随着分子生物学及免疫学的飞速发展，异种移植所面

2、临的难题正逐步被克服。一．异种器官来源的选择尽管灵长类动物与人的血缘相近，但它们绝非人类理想的器官捐献者，因为它们常带有对人类易感的病毒，且繁殖周期长，来源困难，更受到高智力动物保护及伦理问题的困扰[3]。相比之下，猪似乎是最佳的选择，它们携带的病原体易控制，且易饲养、繁殖快，并且人类宰食猪历史悠久，全无心理与伦理障碍;更重要的是，猪肾的大小、重量、解剖结构、生理指标与人类接近，它的多乳头肾与人肾有相似的肾小球滤过率、总肾血流量和浓缩能力，血清中电解质浓度和酸碱度也与人相似，猪肾中还有1-a-羟化酶活性，可以像人一

3、样代谢VitD[4]。二.异种肾移植的排斥反应（一）超急性排斥反应（hyperacuterejection,HAR）普通的猪肾移植给人类，受者体内预存的反应性天然抗体（xenogenicnaturalantibody,XNA)与猪肾的异种抗原特异结合造成移植肾立即发生不可逆的病理损害，移植肾在数分钟至数十分钟即失活，被认为是异种肾移植的主要障碍。HAR过程有补体参与，补体激活途径既有经典途径,也有替代途径,而主要是通过经典途径激活的[5]。a1,3半乳糖(a-Gal)是主要的异种抗原,它是通过a1,3半乳糖转移酶(

4、a-GT)催化生成的,只存在于非灵长类哺乳动物及新世纪猴的细胞表面，人类、类人猿及旧世纪猴细胞表面无a-Gal[6]。Platt等[7]报道猪的血管内皮细胞上有很多糖蛋白带有a-Gal表位，其中3种糖蛋白序列与人的整合素相似。XNA是受体血清中针对异种抗原的天然抗体,早期研究多认为这种抗体主要是IgG类抗体，目前认为还有IgM类抗体参与HAR,且在最初是由IgM类抗体介导，IgG类抗体则更可能与单核细胞浸润移植物，与HAR之后的排斥反应有关[8]。异种抗原与XNA结合之后激活补体系统，形成膜攻击单位（MAC），破坏

5、异种组织;而补体激活后进一步激活血管内皮细胞（EC），形成微循环广泛微血栓，则是HAR的主要损伤过程[9，10]。细胞免疫在HAR中常被忽视，Davis等[11]研究表明在没有补体作用的情况下，中性粒细胞在HAR中发挥着重要作用。另外，淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）也参与HAR。目前认为在HAR中细胞免疫反应主要是继续反应，其中CD4+细胞与排斥反应密切相关，抑制中性粒细胞以及抗CD4+抗体的应用可延长移植物的存活。（二）迟发型异种移植排斥反应（drlayedxenotransplantationrejection

6、,DXR）若HAR被阻止，但将面临DXR，也称急性血管排斥反应。其定义：异种移植器官血管内皮细胞（EC）激活的持续状态，通过诱导促凝血因子，细胞因子和细胞粘附分子，导致排斥反应，其表现与HAR相同。DXR的机制尚不完全清楚，普遍认为可能是XNA与a-Gal结合后，形成MAC，引起IL-1a释放和持续性EC激活，导致DXR的变化，XNA与EC表面的a-Gal结合后甚至可以直接诱发血管收缩和缺血[12]。Shoskes等[13]认为异种移植种异种MHC抗原可能主要通过间接提呈的方式激活T细胞，有别于同种移植的排斥反应。

7、DXR是导致异种移植器官不能长期存活的重要原因，已受到越来越多的关注。6（一）慢性排斥反应异种移植的慢性排斥反应研究很少，同样也是同种移植难以克服的困难。多方面研究表明，与慢性排斥反应有关的高危因素有：组织不相容性、延迟移植肾恢复功能、急性排斥反应的类型、发生时间与次数、CMV感染、病理性脂质代谢异常等。三.排斥反应的对策目前临床上尚无有效治疗慢性排斥反应的药物，预防HAR对异种肾移植有着重要的意义，可以使垂危而又缺乏人肾供体的病人多活数周或数月，以坚持到获得同种移植的机会[3]。目前围绕如何克服HAR的研究取得了

8、令人鼓舞的成就，主要是从受体与供体两个方面出发。（一）针对受体的策略1.去除或封闭天然抗体当受体暂时缺少XNA时可不发生排斥，这一现象称之为“适应”。目前研究的方法有两类，一类是用a-Gal构建免疫吸附柱，用来吸附受体血清中的XNA。有人将受体血浆经体外灌注猪的器官后，再回输给受体，可以去除受体血清中XNA，且血浆灌注较血液灌注安全[6]。另一类研究比较多，