非孟德尔遗传学概论ppt课件.ppt

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1、非孟德尔遗传学概论EthylinWangJabsJohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine非孟德尔遗传学印记相互重复和缺失线粒体疾病复杂疾病印记定义:基因组一个具有外成性的配子修饰，导致单个等位基因表达和特异的等位基因DNA甲基化(通常沉默等位基因或失活等位基因)。仅父方基因或母方基因表达，二者不同时表达。印记染色体区域印记基因举例:IGF2,父源基因表达H19,母源基因表达SNRPN,父源基因表达IGF2R,人类中双亲来源的都表达，小鼠中仅母源基因表达印记簇或域印记基因通常以成簇状形式

2、出现于同一染色体上，有两个以上的父源和母源表达基因。在印记域，基因协同调控。由一个印记中心或元件调控基因表达。印记的证据原核移植实验具有不同表型的三倍体具有特异遗传模式的人类遗传疾病原核移植实验雄性遗传(2个父源基因组):胎盘和胚胎外膜的发育良好胚胎发育不良完全性葡萄胎雌性遗传(2个母源基因组):胚胎的发育良好胎盘和胚胎外膜的发育不良卵巢畸胎瘤具有不同表型的三倍体2个父源,1个母源基因组最普通型的三倍体双受精为最常见机制大胞囊胎盘除非镶嵌有正常的细胞系，否则胎儿不能存活2个母源,1个父源基因组导致早期自发性流产很小的不发

3、育胎盘胚胎的发育相对较好基因组印记常显母源基因表达当突变来自母亲时，个体受累Angelman综合征Angelman综合征发育迟缓智力低下严重的语言障碍步态共济失调，四肢发抖行为异常，高兴，频繁的笑，微笑，易激动Angelman综合征缺乏母源基因表达突变:1~2%仅当突变遗传自母亲时，个体受累，父方基因正常。微缺失:70%如果来自母方的活性基因缺失而父方基因正常时，个体受累。单亲源二体性:5%如果染色体或片段的拷贝都来自于父亲第二次减数分裂不分离时，个体受累。诊断检测11％UBE3A突变78％亲代特异性的甲基化异常基因组印

4、记常显基因父源表达当突变来自父亲时，个体受累Prader-Willi综合征当突变来自母亲的时候不发病Prader-WilliSyndrome幼年早期：严重的肌张力减退喂食困难幼年晚期和少年早期：摄食过度病态肥胖认知有问题Prader-Willi综合征缺乏父源表达基因突变:1~2%仅当突变遗传自父亲时，个体受累，母源基因正常。微缺失:70%如果来自父方的活性基因缺失而母源基因正常时，个体受累。单亲源二体性:30%如果染色体或片段的拷贝都来自于母亲第二次减数分裂不分离时，个体受累。诊断检测99％亲代特异性的甲基化异常Prad

5、er-Willi综合征(PWS)/Angelman综合征(AS)基因组印记印记相关疾病Jiangetal2004缺失，单亲二体甲基化缺损缺失，单亲二体甲基化缺损点突变甲基化缺损，单亲二体，复制，易位，点突变点突变，单亲二体甲基化缺损单亲二体，复制易位，倒位相互复制和缺失，重排：由低拷贝数的重复序列引起InoueandLupski2002Smith-Magenis综合征多处异常以及智力低下Potockietal2000相互复制和缺失宽阔的方脸智力低下睡眠有问题，自身性伤害自我拥抱，舔手，pageflipping

6、SmithMagenis综合征(SMS)/多处异常和智力低下Potockietal2000相互重复和缺失CharcotMarieTooth病1A型慢性的运动和感觉神经疾病17p的重复,外周髓磷脂蛋白-22基因的重复重复片段的两端存在CMT1A-REPs重复序列在24kbCMT1A-REPs序列中两段1.7kb序列存在98%的一致性，为重组热点。易发生压迫性麻痹(HNPP)的遗传性神经病起因于相互缺失。相互重复和缺失重复多发性先天性异常和智力迟钝。CharcotMarieTooth病1A型缺失Smith-Magenis综合

7、征HNPPWilliams综合征Velocardiofacial综合征InoueandLupski2002线粒体16.5kb的环形染色体编码37个基因2个核糖体RNA,22个转运RNAs,和13个OXPHOS多肽每个细胞在细胞质中有数百个线粒体，每个线粒体中有数千个基因组拷贝。唯一的母系遗传卵子中丰富，精子中贫乏。线粒体遗传线粒体遗传线粒体遗传线粒体功能细胞中能量的产生生成各种类型的活性氧自由基整合触发凋亡的信号突变编码区中的错义突变tRNA,rRNA基因中的点突变缺失和重复突变率比核基因高10倍线粒体神经肌肉疾病，伴脑

8、病、肌病、视网膜变性、肝胰功能不全、骨髓病和内分泌病:Leber’s遗传性视神经疾病Leigh病MELASMERRF耳聋慢性进行性外眼肌麻痹Pearson综合征Kearns-Sayre综合征线粒体的变异性同型异源性单一的线粒体人群异质性具有正常和突变线粒体的混合性人群瓶颈卵子生成的限制和后续扩增核基因可调控线粒体DN