第5章 细菌耐药性

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1、第五章细菌的耐药性细菌感染性疾病一直严重威胁着人类的生存。19世纪末，Ehrlich试图寻找一种“神奇的子弹”，可以杀死侵入人体内的病原菌而不伤害人体组织。1928年，Fleming偶然地发现了青霉素。霉菌抑菌圈金黄色葡萄球菌青霉素进入20世纪80年代，越来越多的细菌产生耐药性，甚至多重耐药性，变得愈加难以对付。细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。细菌抗药性的产生：抗菌药物（antibacterialagents）：指具有抑制或杀菌活性、用于预防和治疗细菌性感染的药物，包括抗生素（antibiotics）和化学合成的药物。

2、抗生素（antibioticagents）：对特异微生物有杀灭或抑制作用的微生物产物，分子量较低，低浓度时就能发挥其生物活性，有天然和人工半合成两类。一、抗菌药物的种类（一）按抗菌药物化学结构和性质分类（二）按产生抗菌药物的微生物分类第一节抗菌药物的种类及其作用机制按化学结构与性质分类序号类型举例1β-内酰胺类青霉素类、头孢菌素类、等2大环内酯类红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗红霉素等3氨基糖甙类链霉素、庆大霉素、卡那霉素等4四环素类四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等5氯霉素类氯霉素、甲砜霉素等。6化学合成磺胺类、喹诺酮类如吡哌酸、环丙沙星等7多肽类多粘菌素、万古霉素、杆菌肽、林

3、克霉素、克林霉素等8抗结核药物异烟肼、利福平、乙胺丁醇等9抗真菌药物灰黄霉素两性霉素B、克念菌素、制霉菌素、曲古霉素等10抗肿瘤抗生素丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。其他免疫抑制作用的抗生素环孢霉素药物作用机制举例干扰细胞壁的合成导致细菌细胞破裂死亡如β-内酰胺类、万古霉素、杆菌肽、环丝氨酸损伤细胞膜的功能破坏细胞膜的结构，导致渗透性增加，细胞物质泄漏。如多粘菌素、制霉菌素、两性霉素、酮康唑影响蛋白质的合成抑制生物蛋白酶的合成来抑制微生物生长四环素类、氯霉素、链霉素、红霉素、氨基糖苷类、林可霉素类等抑制核酸合成抑制DNA或RNA合成而抑制微生物的生长繁殖如利福霉素、博莱霉素

4、喹诺酮类、磺胺药等二、抗菌药物的作用机制1、干扰细菌细胞壁的合成β-内酰胺抗生素可与细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBP)共价结合。青霉素作用的主要靶位是PBPs，两者结合后，可以抑制转肽酶活性，导致肽聚糖合成受阻，使细菌无法形成坚韧的细胞壁。细菌一旦失去细胞壁的保护作用，在相对低渗环境中会变形、裂解而死亡。①某些抗生素分子（如多粘菌素类）呈两极性，亲水端与细胞膜蛋白质部分结合，亲脂端与细胞膜内磷脂结合，导致细菌胞膜裂开，胞内成分外漏，细菌死亡。②两性霉素B和制霉菌素能与真菌胞膜上固醇类结合，酮康唑抑制真菌胞膜中固醇类的生物合成，均致细胞膜通透性增加。细菌胞膜缺乏固醇类，故作用于真菌的药

5、物对细菌无效。2、损伤细胞膜的功能3、影响蛋白质的合成4、抑制核酸合成喹诺酮类:作用于DNA旋转酶，抑制细菌繁殖。利福平:与依赖DNA的RNA多聚酶结合,抑制mRNA的转录。磺胺类药物:与对氨基苯甲酸（PABA）的化学结构相似,竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成减少，影响核酸的合成，抑制细菌繁殖。抗生素可通过影响细菌核酸合成发挥抗菌作用。抗菌药物作用机制总结图示细菌耐药性(drugresistance):亦称抗药性，是指细菌对某种抗菌药物(抗生素或消毒剂)的相对抵抗性。通常某菌株能被某种抗菌药物抑制或杀灭，则该菌株对该抗菌药物敏感；反之，则为耐药。耐药性的程度用某药物对细菌的最小抑菌

6、浓度(MIC)表示。第二节细菌的耐药机制细菌耐药性严重性:耐药速度越来越快；耐药程度越来越重；耐药细菌越来越多；细菌耐药谱越来越广；耐药几率越来越高。已成为一个全球性亟待解决问题，世界卫生组织建议各国加强细菌耐药性监测，严格执行预防和控制措施。Someofantibiotic-resistantbacteriaM.tuberculolsisE.coliP.aeruginosaS.dysenteriaeS.pneumoniaeH.influenzaeN.gonorrhoeaeE.faecalisAcinetobacterS.aureaus产生耐药性有两种因素：1、内因指细菌的遗传因素；

7、2、外因包括医疗过程中滥用抗生素、饲料中滥加抗生素和消毒剂的不合理应用等。细菌耐药机制的研究涉及细菌的结构、生理代谢、生物化学、遗传学、药理学和分子生物学等多个学科，耐药机制的研究已深入到分子水平。细菌耐药性的类型固有耐药性获得耐药性染色体突变（自发随机突变）可传递的耐药性R质粒转移转座子介导整合子介导一、细菌耐药的遗传机制（一）固有耐药性(intrinsicresistance)指细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，亦称为天然耐药性细菌。源于细菌本身染色体上