非酒精性脂肪性肝病与细胞凋亡关系的研究进展.pdf

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1、垦病杂志2014年8月第34卷第4期IntJDigDis，August25，2014，Vo1．34，No．4·245··综述·非酒精性脂肪性肝病与细胞凋亡关系的研究进展沈雪李良平摘要：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与遗传一环境一饮食密切相关的代谢应激性肝损伤，已经成为21世纪重要的公共健康问题。细胞凋亡是细胞死亡的形式之一，近期研究表明，肝细胞凋亡在NAFLD向肝纤维化乃至肝硬化、肝细胞癌进展中扮演着至关重要的角色。此文从细胞凋亡的角度阐述NAFLD的发病机制，为NAFLD的诊断和治疗提供新思路。关键词：非酒精性脂肪性肝病；细胞凋亡；发病机制DOI：10．3969

2、／．issn．1673—534X．2014．04．006非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛细胞因子和其他因素的综合作用，便会导致肝细胞素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝凋亡和坏死的增加，使肝脏细胞外基质的合成大于脏损伤，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝降解，进一步发展为脂肪性肝纤维化和肝硬化_7]。(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关3细胞凋亡肝硬化和肝细胞癌]。NAFLD与遗传易感密切相细胞凋亡是指机体为维持内环境稳定，受基因关，近年研究发现，NAFLD患者的父母和兄弟其精确调控的细胞自主的有序死亡。它在生物体的NAFLD的患病率

3、比非NAFLD人群的父母和兄弟进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重更高J。Speliotes等检测了NAFLD的相关基要的作用_8]。对肝脏而言，生理状况下的细胞凋亡因，发现其中PNPLA3基因位点的变化与肝脏脂肪可以通过清除衰老和受损的肝细胞来维持肝脏的变程度和肝脏炎性反应密切相关_4]。这些研究可能正常功能，但在病理条件下，过度的细胞凋亡将导为NAFLD的个体化治疗提供新的靶点。致肝脏的损伤。NAFLD的细胞凋亡有3种途径：1NAFLD的流行病学死亡受体途径、线粒体损伤途径和内质网应激在西方国家，NAFLD是最常见的肝脏疾病之途径。一，普通成人的患病率为3

4、4～46，肥胖症和糖3．1死亡受体信号转导通路尿病患者NAFLD患病率高达70_5]。在中国，随死亡受体信号转导通路中的Fas是一种跨膜蛋着人们膳食结构和生活方式的改变，肥胖症和代谢白，属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族成员。Fas综合征发病率的增高，NAFLD逐渐成为除病毒性与FasL结合，FasL可以诱导Fas形成三聚体，三聚肝炎外最主要的慢性肝病之一。Fang等_6随机调化的Fas分子胞内段带有的特殊死亡结构域(DD)查了上海市3175位16岁以上居民，发现NAFLD相聚成簇，吸引了胞质中另一种带有相同DD的蛋的患病率约为15．35。国内外流行病学研究资料白—

5、—Fas相关死亡域蛋白(FADD)。FADD的C均表明，NAFLD普遍流行且发病率呈不断上升趋端与Fas分子的DD结合，N端连接无活性的半胱势，进一步表明了NAFLD的防治十分紧迫和必要。氨酸蛋白酶8(caspase一8)酶原，激活caspase～8，继而2NAFLD的发病机制活化caspase一3、caspase一6、caspase一7等，从而启动NAFLD发病的具体机制极为复杂，目前尚未caspase家族酶链反应，最终作用于细胞的结构蛋完全阐明，以“IR”为中心的“二次打击”学说得到了白，导致细胞凋亡。肿瘤坏死因子(TNF)诱导的细大多数学者的认同：初次“打击”主

6、要是IR，脂质代胞凋亡途径与Fas、Fas-L介导的死亡受体途径谢紊乱导致脂肪酸和三酰甘油在肝脏沉积，引起肝类似。脏的脂肪变性。第二次“打击”是在此基础上引发研究表明，NAFLD中细胞凋亡的可能机制是：了氧化应激反应，活性氧(ROS)造成肝脏的持续损脂肪分解产生大量游离脂肪酸(FFA)，FFA的脂毒伤和炎性反应。如果肝脏炎性反应持续存在，加上性能诱发氧化应激，产生大量的ROS，ROS的产生可激活Fas／FasL系统，进一步导致Fas致死区结作者单位：610072四JII成都，四川省人民医院消化科构蛋白募聚下游caspase家族成员，形成蛋白酶促通信作者：李良平，Ema

7、il：llp0131@medmail．com．cn级联反应，导致肝细胞凋亡。·246·国际消化病杂志2014年8月第34卷第4期IntJDigDis，August25，2014，Vo1．34，No．43．2线粒体信号通路质网下游信息的传递与相关基因的表达上调，促使线粒体信号通路是肝细胞发生凋亡的中心环内质网稳态恢复平衡。节，所有的信号物质均直接或间接地以线粒体为靶ERS通过上述信号途径促使内质网稳态恢复，点，其他两种信号途径也需经线粒体途径进一步放但当内质网稳态不能重建时，将启动一系列细胞凋大l1J。线粒体途径主要是通过Bcl-2及其家族成员亡途径。