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1、心力衰竭新药血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂ARNI100问®21诺欣妥概览Q什么是诺欣妥®？A:诺欣妥®首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(ARNI)•诺欣妥®是一种新型药物，可同时抑制NEP和阻断ATR1-31•诺欣妥®是以下两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物：2,3‒沙库巴曲–一种前体药物，进入体内后代谢成活性NEP抑制剂LBQ657诺欣妥®的3D结构‒缬沙坦–AT1R阻断剂注：AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI=血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂；NEP=脑啡肽酶1.BlochandBasile.JClinHyper
2、tens2010;12:809–12.2.Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14.3.LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–9.4.Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6.®31诺欣妥概览Q诺欣妥®是复方制剂吗？A:是一种新型盐复合物晶体，并非两种成分的物理性混合形成的单片复方制剂诺欣妥®—盐复合物1两种单一药物或其钠盐的物理性混合2无化学反应参与经化学反应合成单一熔点(138℃)其熔
3、点在两种药物熔点范围可分解为1:1摩尔比的沙库巴曲与物理混合物根据两种组分各自的称量制备，缬沙坦不同批次间两种药物的占比存在差异(不一定为1:1的比例)1.Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6.2.Jayasheel.PerspectClinRes2010;1:120–3.42剂量和给药方案Q诺欣妥®中有多少缬沙坦?其中的缬沙坦与市面上其它缬沙坦制剂等效吗?A:•诺欣妥®50mg中包含的26mg缬沙坦，等效于其他上市缬沙坦制剂中的40mg•诺欣妥®100mg中包含的51mg缬沙坦，等效于其
4、他上市缬沙坦制剂中的80mg•诺欣妥®200mg中包含的103mg缬沙坦，等效于其他上市缬沙坦制剂中的160mgErdosEG,etal.FASEBJ.Feb1989;3(2):145-151.53作用机制Q为什么不能将单一阻断脑啡肽酶作为治疗靶点？沙库巴曲为什么不能单独使用?A:•人类使用多种脑啡肽酶抑制剂的单一疗法显示出不一致的结果1-3•脑啡肽酶可代谢血管紧张素，如ANGII4-5，单一抑制脑啡肽酶无效是因为其增强了RASS的活性•因此，抑制脑啡肽酶的同时必须阻滞RAAS61.Bayes-GenisA,etal.Curr
5、HeartFailRep.Aug2016;13(4):151-157.2.VolpeM.InternationalJournalofCardiology.20Oct2014;176(3):630-639.3.VonLuederTG,etal.PharmacologyandTherapeutics.October2014;144(1):41-49.4.ErdosEG,etal.FASEBJ.Feb1989;3(2):145-151.5.StephensonSL,etal.BiochemJ.Jan011987;241(1):237
6、-247.6.McMurrayJJ.EurJHeartFail.Mar2015;17(3):242-247.63作用机制Q诺欣妥®的作用机制？A:•沙库巴曲缬沙坦可同时抑制脑啡肽酶、阻断AT1受体1-3•此外，脑啡肽酶与血管紧张素II的减少相关，因此，同时抑制RAAS可抵消抑制脑啡肽酶造成的血管紧张素II水平增加4-51.Bloch,M.J,etal.JClinHypertens(Greenwich)2010;12(10):809-812.2.Gu,J,etal.JClinPharmacol2010;50(4):401-414
7、.3.Feng,L,etal.TetrahedronLetters2012;53(3):275-276.4.Pandey,K.N.JAmSocHypertens2008;2(4):210-226.5.Schrier,R.W,etal.KidneyInt2000;57(4):1418-1425.73作用机制Q诺欣妥®的作用机制？A:沙库巴曲缬沙坦RAASANP,BNP,CNP,其他血管活性肽血管紧张素原(肝脏分泌)沙库巴曲(AHU377;前体药物)AngI非活性片段LBQ657AngII缬沙坦(NEP抑制剂)OOATRN1增强O
8、HOHN抑制OHNONNH血管舒张HON血管收缩O↓血压↑血压↓交感神经活性↑交感神经活性↓醛固酮分泌↑醛固酮分泌↓心肌纤维化↑心肌纤维化↓心肌肥大↑心肌肥大↓利钠/利尿↑水钠潴留1.Bloch,M.J,etal.JClinHypertens(Greenwich)2010;1
