微卫星不稳定（MSI）与结直癌发病及预后的关系-论文.pdf

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1、I临床医学F家庭心理医生amiIYpsychologicaJdoctor2014年8月第8期微卫星不稳定(MSI)与结直癌发病及预后的关系马纪周杜勇军撤俊张佳佳(宁夏石嘴山市第一人民医院宁夏石嘴山753200)摘要：结直肠癌微卫星不稳定(MSI)检测具有多重临床病理意义。MSI是指DNA甲基化或基因突变致错配修复基因丢失，从而导致微卫星重复序列长度的改变。散发性(MSI)结直肠癌多位于近端结肠，易伴发肠内及肠外其他器官多发性肿瘤，预后较好但对5．氟尿嘧啶疗效欠佳。因此结直肠癌患者对于氟尿嘧啶类药

2、物敏感性成为患者能否从化疗中获益的重要因素，也成为各位学者的研究热点。结直肠癌目前在国内外发病率均逐渐升高，成为危害人类生命的重要疾病，且遗传倾向明显，是目前人类恶性肿瘤中遗传变化最明显的肿瘤。对于结直肠癌的发病研究表明，染色体不稳定(chromosomeinstability)为结直肠癌发病的主要原因，其机制仍未完全阐明。近年的研究发现微卫星不稳定(micmsate1iteinstability)结直肠癌发病的另一重要机制，是遗传性非．E-肉病性结直肠癌(hereditarynon．polyp

3、osiscolorectalcancer,HNPCC)及部分散发性结直肠癌发生的重要原因。目前关于微卫星不稳定的研究不仅于发病机制上，与结直肠癌预后的关系也成为目前研究的热点。关键词：MSI检测；错配修复：结直肠癌【中图分类号】R246．5【文献标识码】A【文章编号】1672-8602(2014)08—0128—011MSI的发生机制及其判定型肿瘤细胞分化程度低、浸润组织更深、较少淋巴结转移、原发病灶多位于右结微卫星(Micr0sate1liie】DNA是广泛分布于原核和真核生物基因组中短的串联

4、肠，对辅助化疗药物如氟尿嘧啶等不敏感，但体外实验表明拓扑异构酶抑制剂喜重复序列，约占人类基因的10％，核心序列为1～6bp。这类基因多位于基因非编树碱能咀显杀死此类细胞。肿瘤的预后与肿瘤的早期发现早期治疗密切相关，寻码区l三l及染色体的近端粒区，在人群中表现为高度多态性主要是由于重复序列长找特异的肿瘤分子标记如MI的研究，对临床用药、预后等方面都具有指导意义。度的数目不同，正常个体体细胞在生长发育过程中其长度(或重复序列的重复次3微卫星不稳定与结直肠癌预后的关系数)保持不变。经统计学计算，微卫星

5、的自发突变率为1O一4～10—5。微卫星近年研究发现微卫星不稳定是结直肠癌发病的一重要机制，并与结直肠癌患DNA具有较高的遗传稳定性，呈孟德尔共显性遗传。体细胞的MSI首先在研究者临床病理特点及预后相关。目前国内外学者进行多项研究就微卫星不稳定性与结肠癌组织的研究中发现：在大部分患者特别是遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)结直肠癌患者的预后进行探讨，多数研究证实，MSI—H患者具有独特的临床病患者的肿瘤细胞中广泛存在DNA重复序列长度的改变(即MSI)，其重复序列长度理特征，但其与预后的关系尚未

6、统一。有研究证实MSI—H患者预后更好，也有越长，突变频率越高。产生MSI的原因主要是DNA复制过程中滑动或修复时滑研究得出相反的结果。Wang等”对106例结直肠II期患者进行分析指出，MSI—H动链与互补链碱基错配，导致一个或几个重复单位的插入或缺失，由于重复拷贝患者的5年生存率较MSI—L／MSS患者明显升高，差异具有统计学意义(P=0．O45)。数发生大的变化而使某些重要功能的基因发生功能改变，其中涉及到的重要基因Guastadisegni等对31个研究所涉及的12782例患者的MS1状

7、态及预后的关系进是错配修复基因(如hMHL1，hMSH2，hMSH6等)。这类基因表达产物的功能是行分析，．结论为通过总生存期(Os)及元疾病生存期(DFS)~I断预后，MSI—H患者纠正因环境因素所致的DNA复制过程出现的错误，确保复制过程的“保真性”。预后存在明显优势。Kang等时564例II—III期结直肠癌患者进行研究，其中394当发生MSI时修复能力即大大减弱，甚至失去活性。如果MSI发生于控制生长例患者接受了以氟尿嘧啶为基础的化疗，结果显示MSI表达状态对预测患者预和增殖的基因(如B

8、AX和TGFB)，将导致肿瘤的发生。细胞DNA错配修复系统后具有积极意义，MSI—H患者的DFS较MSI—IJS患者明显升高，差异具有统计基因突变，使得在DNA复制过程中出现的错误无法得到纠正，导致基因突变率学意义(p=O．036)，但MSI—H患者的0s较MSH—L／S有延长趋势，但差异无统计升高，微卫星序列和其他序列突变的累积致使MSI的发生，同时也一步步迈向学意义(P=0098)。盂文建等对128例散发性直肠癌II—III期手术切除患者进行恶性变的过程，最终形成MSI型结肠癌。错配修复系统