多种环孢菌素A眼用制剂稳定性与结膜刺激性研究-论文.pdf

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1、第2O卷4期Journa天lo津fTitatnj科inM大ed学ica学lUn报iversityV0l_2O．No．42014年7月Ju1．2014329文章编号1006—8147(2014)04—0329—03多种环孢菌素A眼用制剂稳定性与结膜刺激性研究连晓佳1I，张瑞’，周波。郭刚’(1．天津医科大学代谢病医院内分泌研究所，卫生部激素与发育重点实验室，天津300070；2．天津药业研究院有限公司，天津300457)摘要目的：制备环孢菌素A的不同制剂，筛选在稳定性、刺激性方面均良好的处方。方法：选用不同的乳化

2、剂组合(吐温80、聚氧乙烯35蓖麻油、聚乙二醇15硬脂酸酯)制备样品，经稳定性试验后考察各处方的稳定性，同时考察各自的刺激性。结果：采用聚乙二醇15硬脂酸酯乳化的环孢菌素A制剂稳定性良好，刺激性较小。结论：避免使用吐温80作为乳化剂可以降低结膜刺激产生的风险。关键词环孢茵素A；聚氧乙烯35蓖麻油；聚乙二醇l5硬脂酸酯；结膜刺激性；眼用制剂中图分类号R92文献标志码A角结膜干燥症(KCS)，俗称干眼症，会引起泪液分泌抑制。目前存在人工泪液、糖皮质激素和环孢菌素A(cyclosporineA)3种治疗途径。其中，人

3、工泪液是治疗干眼症的主要方式，尽管它可以起到保温、润滑、营养角膜的作用，但不能从根本上解决干眼症的炎症问题；局部用糖皮质激素是有效的抗炎剂，但因其副反应而不能长期使用；环孢菌素A是由11种氨基酸组成的环状多肽化合物的新一代强效免疫抑制剂口1，是一种真菌的活性代谢物[21，具有CH出抑制T一淋巴细胞和B一淋巴细胞增殖的作用，局部图1环孢菌素A结构式用环孢菌素是目前美国FDA批准的唯一一个治疗干眼症的处方药，它通过抑制炎症细胞、细胞因子1．3实验方法环孢菌素A乳剂主要由油相、乳化的产生和成纤维细胞的活化，从而抑制泪

4、腺中淋巴剂、等渗调节剂、稳定剂4部分组成。本试验通过筛选细胞的浸润，减少炎症反应，同时还可抑制泪腺组不同的处方，制备样品，并考察其稳定性和刺激性。织的瘢痕化[31，安全有效，可长期使用。它不仅可缓1．3．1处方1(市售处方)解症状，更可以从根本治疗干眼症的炎症问题。在我1．3．1．1处方组成：由于国内并无药用辅料资质的国干眼症的发病率比较高，成人中年发病率约为PemulenTM产品，所以采用0．05％的卡波姆1342代15％。本试验通过选用不同的乳化剂制备环孢菌素替。其他保持不变，采用0．625％的蓖麻油作为油

5、相，A的不同制剂，考察各处方的稳定性和结膜刺激性。1％的吐温8O作为乳化剂，2．2％的甘油作为等渗调1材料和方法节剂。1．1材料环孢菌素A(台山市化学制药厂，结构1．3．1．2制备工艺】：首先将吐温8O与蓖麻油在式见图1)，甘油(遂昌惠康药业)，蓖麻油(湖北科田70℃下搅拌均匀，加人环孢菌素，继续搅拌溶清。甘药业)，吐温80(上海申宇化工)，丙二醇(南京威尔油溶于全量水中，作为水相，并加热至70℃保温。在化工)，聚氧乙烯35蓖麻油(德国BASF)『51，聚乙二13000转高速剪切下，将油相注入水相中，加毕，继醇

6、15硬脂酸酯(德国BASF)，卡波姆1342(广州市续剪切10min。制成初乳后，经80／800bar乳匀6汉普医药)[51。次，以氢氧化钠调节pH值至7．2，过O．22Ixm滤膜，1．2仪器高剪切乳化机(FlukoFA25)；高压乳匀得到成品。机(NiroSoaviNS1001L)；马尔文激光粒度仪(Mas—1．3．2处方2tersizer2000)；恒温恒湿箱(Climacell404)。1．3．2．1处方组成：近年来关于吐温80的刺激性报道不断，而聚氧乙烯35蓖麻油(CremophorEL)无刺作者简介连

7、晓佳(1982一)。女，硕士在读。研究方向：生物制药激且具有良好的亲水性。处方2中保持卡波姆1342Lxj_win@126．corno330天津医科大学学报第20卷替代市售处方中PemulenTM，并且以1．5％的聚氧乙血、水肿及分泌物，瞳孔圆形，两侧等大，对光反射烯35蓖麻油代替吐温80，为保证等渗，增加甘油的良好。裂隙灯检查角膜透明，无云翳、斑翳，虹膜纹比例至2．3％。理清晰，结膜无充血水肿。1．3．2．2制备工艺：取0．05％的环孢菌素A溶于加荧光素染色：10％荧光素钠注射液，临用前用生热至70℃的蓖麻油

8、中，搅拌溶清。聚氧乙烯35蓖麻理盐水稀释10倍，用无菌玻棒沾取少许1％荧光素油与甘油一起溶于全量水中，作为水相，并保温至钠液于每兔眼滴1滴，2min后观察角膜未着色者70℃。在13000转高速剪切下，将油相注入水相中，为角膜正常，再用生理盐水冲洗，将结膜囊冲洗干加毕，继续剪切10min。制成初乳后，经80／800bar净待用。经上述预选出无眼疾且健康的家兔用于本乳匀6次，以氢氧化钠调节