资源描述：
《姜斌：靶向药物的分类及适应症.ppt》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、靶向药物的分类及适应症第九人民医院姜斌教授上海交通大学医学院TargetedTherapiesErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibitionofprogrammedcelldeath(apoptosis)TumorcellproliferationTumorcellinvasionmetastasisDevelopmentoftumorvasculature(angiogenesis)目前已知有31条细胞信号通路、432个信号蛋白的
2、679个磷酸化位点1997年,抗CD20利妥昔单克隆抗体(美罗华)标志着肿瘤靶向治疗的开始100余种在临床验证中临床常用靶点药物端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素途径调控因子其他同源重组、基因敲除修复、去除致病基因反义寡核苷酸，SiRNA抑制突变基因产物形成致病基因MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等XR9576P-gp肿瘤耐药Marimastat基质金属蛋白酶(MMP)肿瘤转移、侵袭Angiostatin,Endostatin血管生成抑制因子BevacizumabVEGF,PDGF,FGF,TGF血管生成R115777,BAY43-9006MAPKBAY43-9006，I
3、SIS5132rafkinaseZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabEGFR，PDGFR等Ras途径ISIS3521,SCH66336,LY317615PKC信号转导通路G3139,Forminivirson/Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAIL细胞凋亡HMK1275抑制CDK，cyclin活性细胞增殖代表药物作用机制或靶点作用的主要环节按药物作用机制、靶点不同肿瘤靶向药物分类小分子化合物：易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等口服给药，运输储存要求简单，生产成本低单抗大分子类：美罗华
4、（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等静脉给药，运输储存要求高，生产成本高靶向性原理小分子化合物：理化结合，类似配体/受体结合，通常和激酶的ATP结合位点特异性结合抗体：通过抗体-抗原特异性结合小分子靶向药物作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂重要靶点：蛋白激酶人类有518种蛋白激酶，90种酪氨酸激酶在各种肿瘤中相互交织ManningG,etal.Science2002;298:1912–34蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况volume10number4，2009n
5、atureimmunology抗EGFR类药物CiardielloF.NEnglJMed2008;358:1160-1174EGFR活化信号转导途径NEnglJMed2008;358:1160-1174抗EGFR单抗的作用机制TKNormalEGFRFunctionTKATPATPCellProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGeneTranscriptionCellCycleProgression+配体受体结合受体二聚化ATP结合受体磷酸化信号传导细胞膜TKTKEGFR小分子靶向药物-ATPTKIs：肿瘤细胞死亡NivolummabNivolum
6、mab目前批准上市的EGFR抑制剂K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌全人源型单抗（IgG2κ）Panitumumab帕尼单抗K-RAS野生型结直肠癌,头颈部鳞癌，NSCLC人鼠嵌合型单抗（IgG1）Cetuximab昔妥西单抗NSCLC可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Gefitinib吉非替尼NSCLC；胰腺癌可逆性TKI(quinazoline-derivativemolecule）Erlotinib厄罗替尼批准适用症分子特性药物NEnglJMed2008;358:1160-1174EGFR抑制剂的功能和药理学特点不能可以。ADCC作用是
7、某些单抗的抗瘤机制之一，如cetuximab；但是在panitumumab没有发现激活宿主免疫反应有关有可能，因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况活性与EGFR突变有关可以可以抑制EGFR信号转导不可以（但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调、降解）可以诱导EGFR内化、下调、降解抑制细胞增殖（G0-G1停滞），余同前抑制肿瘤细胞增殖（G1停滞）；抑制VEGF产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果
