柴胡皂苷代谢综述.doc

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1、柴胡皂昔代谢综述柴胡皂背代谢及药动学硏究进展柴胡属(BupleurumL.)植物是伞形科(Umbelliferae)植物中的大属Z—，据报道全世界有柴胡属植物约200种，主耍分布在欧亚大陆及北非，我国已报道冇42种，17种变种及7种变型。我国药典规定柴胡(BupleurumChinenseDC.)或狭叶柴胡(B.ScorzonerifoliumWilld.)为正品供药用,二者一般习称为“北柴胡”及“南柴胡”。我国柴胡资源丰富，北柴胡主产于辽宁、甘肃、河北、山东等地，南柴胡主要产于湖北、四川、江苏、安徽等地。柴胡性味苦，微寒，归肝胆实经，具有解表和里，疏肝解郁，升提中气之功效，可祛肠胃中

2、结气、饮食积聚、寒热邪气而推陈致新，主治感冒发热、寒热往来、胸胁腹痛、黄疸肝炎及月经不调等症。近代药理研究表明柴胡不仅具有镇痛、解热、镇咳、抗炎、抗病原体、抗溃疡等作用，还具冇保肝、调节免疫的功能，特别是对心血管系统也冇显著作用。八十年代以来，国内外学者对柴胡进行了大量研究，尤其以柴胡皂昔为主。柴胡皂昔均为五环三话类齐墩果烷型衍生物，实验证明，其具冇解热、镇痛、镇静、抗炎、保肝、止咳、抗病毒、抗溃疡等多种药理活性。本文对近年来柴胡皂背在代谢及药代动力学方血的研究进展进行综述，为进一步研究提供思路。1.体外代谢研究1.1.运用体外细胞、组织和器官模型进行吸收研究传统中药的给药方式是口服，

3、口服药物欲在体内发挥其特定的药效,关键在于吸收，小肠被认为是吸收的主要场所。然而，药物的吸收过程受着多种复杂动态屏障的影响，其屮肠上皮作为一个重耍的理化屏障和生化屏障限制了大量有活性的候选化合物的口服吸收生物利用度。肠上皮的理化屏障主要由细胞膜及细胞紧密连接组成。药物通过肠上皮的理化屏障的能力取决于药物的理化性质，如药物分子的大小、极性、亲脂性及剂型等。生化屏障由肠上皮表达的各种代谢酶（如细胞色素P450等）和多种外排系统（如P■糖蛋白等）组成，进一步限制着药物的肠吸收。为了克服这些障碍，必须弄清药物转运的基本机制。在新药开发中用动物体内实验來评估新药的吸收的效果并不理想，因为幣体动物

4、实验变异性大，建立分析生物样本药物方法耗时长且所需药量大，周期长。因此许多体外模型被用于研究药物转运的基本机制。近年来被用于研究药物肠吸收的体外模型有离体肠段模型、离体外翻肠囊模型、肠襟法、离体小肠粘膜条模型、离体肠细胞、细胞膜囊模型和细胞培养模型等。hiroaki等用离体外翻肠囊模型研究了柴胡皂昔bl及其代谢物的通透性，发现柴胡皂昔的通透性按照柴胡皂昔bl,前昔元，昔元的顺序依次提高；刘史佳等用Caco-2单层细胞模型进行细胞摄取和转运实验，推测柴胡皂背a极低的口服生物利用度可能是由于其极低的膜通透性所致，而英胞旁扩散的机制极可能是引起其膜通透性极低的原因之一。研究发现，柴胡皂昔的口

5、服吸收较差，而其通透性随着被代谢的程度增加而增加，由此可以推测，柴胡昔元在体内的作用可能更加重要。1.2.运用胃肠环境及体外模拟胃肠环境进行代谢研究中药成分在体内发生代谢的部位主要是胃肠道、肝脏、肾脏和肺等组织器官，参与代谢的因素有胃酸、肠道菌群、各种酶系等。从参与药物代谢的程度看，肠道和肝脏是多数药物的主要代谢器官，也是采用离体实验研究的最多的靶器官。特别是在肠内菌转化方面，通过对肠内容物及粪便屮进行厌氧分离培养肠内单菌株，进行皂昔代谢转化实验。Shimizu等用大鼠胃液和小鼠肠液对柴胡皂昔进行体外转化，胃液实验中，3h后97%的柴胡皂昔a都已经被转化，在第一个小时内70%的柴胡皂昔

6、a转化为了柴胡皂背bl,同时3小时内20%的柴胡皂甘a转化成了柴胡皂背屮柴胡皂苛d在30min的时间内就被完全转化成了柴胡皂昔b2。肠液实验中，柴胡皂昔a,bl,b2,d,g都以同样的规律转化，在前柴胡昔元在15min达到峰值，而柴胡皂昔在lh之后能完全转化为相应的柴胡昔元。Kida等用普通大鼠、无菌大鼠和特定细菌感染的大鼠对比研究后发现柴胡皂昔bl可以在肠道菌群中转化为对应的前柴胡甘元和柴胡甘元。Meselhy证明了柴胡皂昔a,bl,b2,d都能在人肠道菌群的代谢下转化。YUKU等发现柴胡皂昔c在肠道菌群的代谢下可以经由前柴胡昔元El.E2、E3转化为柴胡昔元Eo由此可见，柴胡皂昔并

7、不是以原药形式吸收入血，而是通过肠道菌群代谢形成次生甘或背元而发挥疗效的。故在考察柴胡皂甘的药效作用时,不能仅考虑原型药物的作用，还耍考虑其在体内是否代谢，代谢物是否有活性及其活性强弱。1.体内药动学研究药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量的描述药物通过各种给药途径进入机体后的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律的一门学科。人体和动物体是一个复杂的生物体系，从口服药物成分的代谢过程看，不仅有代谢先后的器官顺序，还有多种生物因素作