HHcy与内皮损伤

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1、【关键词】 高同型半胱氨酸血症血管内皮细胞功能损伤高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia,Hhcy)作为心血管疾病的独立危险因素的认识已经达到分子水平。国内外大量的研究已经证明Hhcy可能通过多种机制引起血管内皮细胞(vascularendothelialcell,VEC)功能损伤，最主要的通过氧化应激(oxidativestress,OS)机制导致一氧化氮(nitrogenmonoxidum,NO)浓度降低及功能减退，同时通过内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)机制诱导细胞凋

2、亡(programmedcelldeath,PCD)、未折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse,UPR)、影响脂质代谢、促进炎性介质释放等其它机制最终导致VEC功能损伤。   1同型半胱氨酸在机体的新陈代谢   1.1同型半胱氨酸的生成同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在正常机体是通过蛋氨酸(甲硫氨酸)循环(methioninecycle,MC)来实现其生物合成和代谢，其分子中含有S甲基，通过各种转甲基作用可以生成多种含甲基的重要生理活性物质并参与蛋白质的合成，因此具有重要的生理意义。在其转甲基之前

3、，必须在甲硫氨酸腺苷转移酶的催化下与三磷酸腺苷反应生成S腺苷甲硫氨酸，后者中的甲基是高度活化的，称为活性甲硫氨酸，可在甲基转移酶的作用下将甲基转移给另一种物质使其甲基化，而本身转变为S腺苷同型半胱氨酸(Sadenosylhomocysteine,SAH)，进一步脱去腺苷生成Hcy。   1.2同型半胱氨酸的代谢   1.2.1同型半胱氨酸的再甲基化N5,N10亚甲基四氢叶酸在N5,N10亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR)的作用下还原为N5甲基四氢叶酸，后者

4、在甲硫氨酸合成酶(methioninesynthetase,MS)的催化下为Hcy提供甲基形成蛋氨酸(methionine,Met)，此即前述的MC，而VitB12是MS的辅酶。   1.2.2同型半胱氨酸的转硫化途径Hcy可与丝氨酸在胱硫醚β合成酶(cystathioninebetasynthetase,CBS)的催化下缩合成胱硫醚，胱硫醚再裂解为半胱氨酸(cysteine,Cys)和α酮丁酸，α酮丁酸再转再变成琥珀酸单酰辅酶A，其通过三羧酸循环生成葡萄糖，该途径为转硫化途径，而VitB6是CBS的辅酶。转硫化途径不仅合成了Cy

5、s，还能减少甲基转移过程中过剩的Hcy。若体内Hcy代谢所需酶或辅酶缺乏致使Met代谢发生障碍时均可导致Hhcy，除此以外，如Met摄入过量、排泄障碍、药物影响、肾脏损伤等均可引起Hhcy。叶酸(folicacid,FA)、VitB6及VitB12均参与了Hcy的代谢途径，是其中的关键辅酶，对于Hhcy的患者，增加FA、VitB6及VitB12的摄入或相应的药物治疗，促进Hcy代谢是传统的治疗方法［1-5］。   2高同型半胱氨酸血症导致血管内皮细胞功能损伤的机制   2.1氧化应激机制Hansrani等［6］给小鼠饲以Hhcy饮食10

6、周诱导动物模型，测量主动脉环对去氧肾上腺素(phenylephrine,Phe)的收缩反应及对乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)(内皮依赖性)和硝普钠(sodiumnitroprusside,SNP)(非内皮依赖性)的舒张反应，发现Hhcy小鼠主动脉环对Phe的收缩反应明显增强，而对Ach的舒张反应明显减弱，但对SNP的舒张反应与对照组无异，提示VEC对内皮依赖性的血管舒张作用(endotheliumdependentdilation,EDD)明显受损，证明VEC功能受到损害。Tasatargil等［7］将上述实验作用于荷兰

7、猪的肺动脉得出完全相同的结果。其可能的分子机制为：Hcy在自身氧化过程中，可产生超氧化物阴离子、过氧化氢(hydrogendioxide,H2O2)及羟基等活性氧物质(reactiveoxygenspecies,ROS)，其可与NO反应，加速NO的氧化失活，降低NO的生物利用度；Hcy本身也能与NO反应，为降解Hcy的重要途径之一，直接导致NO浓度降低，使EDD明显受损；Hcy还能使低密度脂蛋白自身氧化，生成氧化修饰低密度脂蛋白(oxidizedlowdensitylipoprotein,OXLDL)，而后者可被巨噬细胞摄取并转变为泡

8、沫细胞导致VEC功能的进一步受损，同时可影响一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase,NOS)的表达，进一步使NO合成减少［89］。但是Jin等［10］研究发现，Hhcy处理6h后，VEC对