头孢地尼原料药合成工艺研究

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1、河北科技大学硕士学位论文头孢地尼原料药合成工艺研究姓名：孙瑞晓申请学位级别：硕士专业：化学工程与技术指导教师：付德才20120524摘要摘要简要介绍了头孢类抗生素的作用机制及其研究进展。详细介绍了第三代头孢菌素头孢地尼的药理学特征、临床应用和有关的制备方法。重点研究了头孢地尼乙酰基保护的侧链酸活性硫酯与头孢地尼的合成方法。通过实验，确定了合成路线；以降低成本、简化操作、提高收率为目标，对合成工艺进行研究和改进。(z)．2．(2．氨基噻唑-4．基)12-乙酰氧基亚胺基乙酸一2一巯基苯并噻唑硫酯是合成头孢地尼的

2、重要中间体。去甲氨噻肟酸乙酯水解后，经乙酸酐选择性酰化，得到(Z)．2．(2．氨基噻唑．4．基)-2．乙酰氧基亚胺基乙酸，与三乙胺成盐，干燥，制得(z)-2-(2．氨基噻唑4．基)．2．乙酰氧基亚胺基乙酸盐酸盐；在三苯基膦作用下，与促进剂双二巯基苯并噻唑在碱性条件下经缩合，得到头孢地尼乙酰基保护的侧链酸活性硫酯，收率达到56．6％，高效液相色谱测得纯度>98．5％。以7．氨基．3．乙烯基头孢烷酸(7_AVCA)为起始原料，在三乙胺存在下，与侧链酸活性硫酯缩合得到乙酰基地尼；无需分离，用氯化铵和碳酸钾溶液处理

3、，脱除乙酰基保护基，得到头孢地尼粗品。用磷酸处理粗品，制得头孢地尼磷酸复合物，碱中和、酸析，得到头孢地尼原料药，物质的量收率70％以上，质量收率达130％以上，高效液相色谱测得纯度>99％，达到药典标准。头孢地尼化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱确证。关键词头孢菌素；合成工艺；侧链酸；活性硫酯：头孢地尼河北科技人学硕七学位论文lE=；==E

4、-l_●__=#目__●_●lE===目目iiIj_I========；==目_l；；=目=====目_-●●_目=；j=；_-__●-_j自-自j目_●-__llI目I

5、AbstractThedevelopmentandmechanismofantibioticagentswereintroducedbrieflyinthispaper．Cefdinir,oneofthethird-generationcephalosprins，WaSdescribedindetail，includingitsantibioticmechanism，pharmacologicalproperties，clinicaleffectsandralatedsyntheticmethods．The

6、syntheticprocessofcefdinirandactivedthioesterWaSresearched．Afterinvestigationofaseriesofsyntheticroutesofcefdinir,wedeterminedthebestrouteandresearchedeachstepofthesyntheticprocessforthegoalofcost·cut,simplifyingoperationprocedureandimprovingyield．Thesynth

7、esisof2-Benzothiazolyl·(Z)一2·(2一aminothiazol-4-y1)·2-acetoxyiminothioacetateWaSstudied，whichWaSanimportantintermediateofeefdinir．Aeetylationof(z)．2-(2．aminothiazol-4一y1)一2-hydroxyiminoaceticacid，whichWaSpreparedbyhydrolysisofitsester,withaeetyloxidegave(z)

8、一2-(2-aminothiazol-4-yD一2-acetoxyiminoaceticacid．Treatmentofit、ⅣiⅡ1triethylaminegavethecoIrespodingsalt．Theactivatedsulferester,2-benzothiazolyl．(Z)一2一(2一aminothiazol-4⋯yD2acetoxyirninothioacetate，WaSobtainedbycondensationreactionoftheeorrspodingtriethylam

9、inesaltwiththeacceleratingagentbis(2-mercaptobenzothiazolyl)disulfideindichloromethaneinthepresenceoftriphenyl—phosphine．Thetotalyieldwas56．6％andthepurityoftheproductwashigherthan98．5％(HPLC)．Reactionof2-benzo