关于fda抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则(草案)简介(二)

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1、摘要：该指导原则（草案）由FDA于2005年4刀公开征求意见，其所涉及的主要内容反映了目前FDA就抗肿瘤药物在临床试验中如何选择和评价终点指标的一个倾向，从屮可为我国抗肿瘤新药（包括中药新药）研发思路提供参考。本部分主要就该指导原则（草案）中讨论的有关终点指标试验设计问题及附录进行介绍。正文：根据相关法律，FDA批准新药上市必须是基于“充分且良好对照研究”的有效性证据的充分支持。法规对“充分且良好对照研究”的定义是“研究必须为一个对照组进行有效比较、必须就药物的疗效提供足够充分的评价”（见21CFR314.126）。以下我们将讨论关于支持药物上市的肿瘤临床试验设

2、计的儿个问题。1.单臂研究在随机肓法对照试验中，最可靠的冇效性论证方法是对一个冇临床意义的终点指标显示出冇统计学差杲的改善。在特定条件下其它方法也可取得成功。假设无效治疗和主要肿瘤的消退在未接受治疗的患者中很少发生（历史对照），FDA冇时会接受在单臂研究中所观察到的0RR（客观应答率）和应答期，以此作为支持加速批准戻或常规批准（例如，当观察到有许多完全应答或当药物毒性降低到最小或适度时）的充分依据。与这种方法的成功性相比，试图显示出对生存期、进展期或无进展生存期等时间一事件终点指标冇改善的历史性对照试验的证据很少能令人信服地支持药物批准，除非当治疗能证实生存期结

3、果与历史经验形成鲜明对比（如睾丸癌、急性白血病）。然而在多数案例中，这些结果在研究人群中的变化并非一直可以被预测；例如，所伴随的支持治疗或肿瘤评估的次数和方法上的变化都可以由于场所或治疗期间的变化而不同。因此，在这些时间一事件终点指标的比较屮通常需要一个同步对照（尤其在随机试验中），否则如上所述，疗效将被夸大。2.非劣效论证研究设计非劣效（NI）试验的目的是通过一个预计值來论证一个新药的效力不低于一个标准物的已知效果（TempleandEllenberg,2000,Placebo-ControlledTrialsandActive-ControlTrialsin

4、theEvaluationofNewTreatments,Part1:EthicalandScientificIssues,AnnInternMed,2000Sep19;133（6）:455-63）o在新药研究中非劣效界值不得超出对照药的范围，这个界值将用于规范这种差显。当不观察这个效果时（新研究中没有设置一个非治疗组），这个效果就必须是假设基于对具冇确切作用的对照药的早期研究。如果一个新药远低于非劣效界值则表明其根本无效。在多数案例屮，非劣效界值并非设置的是100%的对照药效果，而是其中的一部分（如50%）,因此研究需要表切这个受试药至少保留有50%的对照药效

5、果。非劣效性试验也存在许多困难，它基于历史性数据来确定阳性对照药治疗效应的预期效应人小。在许多情况下，不存在対照药充分的历史数据。而且，关键的假设在于过去所观察到的阳性对照药治疗效应也将在新研究屮的当前人群屮被观察到。这种假设很难得到支持，当试验结果儿乎从未等同过吋（虽然可以评价对照药在历史和非劣效性试验人群中的应答率作为可比性搖施）。就理想而言，阳性对照药治疗效应的估计值人小应基于对历史研究进行全面的meta-分析，并与非治疗比较重新证实其作为对照药的有效性。然而在肿瘤研究屮，通常缺乏与非治疗对照进行比较的疗效信息。Met旷分析的变化将反映在非劣效界值的选择上

6、。但是冃前可能很少有有助于估计治疗效应的随机对照试验数据，因血对对照治疗效应的估计是没有基础的。而且，试验屮的一些并发事件，特别是对照的交叉可能使得非劣效生存期分析（产生的偏倚导致结果没有差异）无效。非劣效设计为了得出有意义的结论通常要求许多病例。即使提到这些复杂问题，我们强烈建议中请人应及早和FDA讨论非劣效性试验设计。由于非劣效性试验设计、操作和分析上的困难，使得一个单一的非劣效试验很少能提供充分的有效性证据來支持药品批准。当一个新的治疗与现冇可用治疗方法相比存在毒性差异时，它冇可能围绕非为效性研究问题通过进行附加研究、相对于标准治疗增加新药或安慰剂/非治疗

7、来进行设计。如果这个目标是显示新的治疗毒性小于现有治疗（但仍然有效），这将不大可能。为了证实采用标准治疗药物的生存期获益同样被受试药具有，那么非劣效性设计就不可避免。但是如果已经证实标准药物治疗与生存获益关联不人，那么非劣效性研究的解禅很困难或不可能。而且，这个非劣效性试验的效应大小被严禁夸大。1.非治疗对照和安慰剂对照在一个肿瘤研究中对•受试者不给子抗肿瘤药物治疗是不符合伦理要求的，但是在一•定条件卜-，它乂是可以被接受的。例如，癌症的早期阶段，当标准化方案允许不予以治疗时，将新药与非治疗对照进行比较是可以被接受的。当所有的患者接受了标准化治疗并加用其它治疗或

8、受试药时，这个方法在所谓