ICH毒代动力学指导原则毒性研究中全身暴露量的评价

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1、该指导原则为ICH（人用药品注册技术更求的国际协调会议）三方（欧盟、日木和美国）协调的指导原则。根据ICH程序，该指导原则山ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。1994年10月27IEI,在ICH®序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日木和美国的行政管理部门采纳。1995年3月,该指导原则发布在美国FDA的FederalRegisterI：（60FR11264）,适用于化学药物和生物制品［医学教育网整理发布］。I前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有关。毒代动力学是药代动力学

2、在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的关系（文小其它术语的定义见注释1）。制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学和结合,这将冇助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故乂被称为“伴随毒代动力学"。毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。冇时，模拟毒性试验的支

3、持研究也可获得相应的毒代动力学数据。获取数据的优化设计町以减少试验动物数。非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能冇价值，但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解帝性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。港代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基木药代动力学参数特征。山于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究屮获収毒代动力

4、学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。在考虑某个毒性试验是否需要获取毒代动力学数据和评估暴露量时，应灵活地、逐步地和逐例地作出判断，以获得足够资料來评价药物的危险性和安全性。2毒代动力学的目的和测疋参数無代动力学的主要目的是：•描述化合物在动物造成的全身暴鉤和其与毒性研究剂量和时间关系。次要目的是：•了解毒性研究中造成的暴露量与毒理学结呆之间的关系，以评价这些结果与临床安全性Z间的关系。•支持非临床毒性研究的动物种属选择和给药方案。•结介毒性研究结果，提供有助于后续非临床毒性研究的信息。要达到这些目的，可在某一项研究过程中通过选择合适的时间点进行采样测

5、定而获得一个或多个带代动力学参数2。这些测定通常包括血浆（全血或血淸）的原型化合物和/或代谢物的浓度，应根据情况选择。血浆（或全血或血清）AUC,Cmax和C⑴me）是毒代动力学研究中评价暴露最常用的参数。对于某些药物，以非血浆蛋口结合（游离型）的药物浓度來评价暴露更为合适。毒代动力学数据可以从毒性研究的全部动物获得，也可从代表性的组或卫星组，或从单独设计的研究中获得。毒代动力学信息可來H单剂量、重复剂量、生殖毒性、遗传毒性和致癌性的试验研究,它冇助于评价毒理学反应。对拟定改变临床给药途径的评价，毒代动力学信息也具有价值。3-•般原则3」引言下而段落中提出

6、的一般原则在个体研究设计中应予考虑。必须注意，凡在GLP实验室进行的無性研究，其伴随的毒代动力学也必须符合GLP的要求。在模拟毒性研究的条件下，冋顾性地设计毒代动力学研究以获得系列特定数据用于安全性评价时，也应执行GLP。3.2暴露的定量全身暴踴可用來评价动物对受试物的负荷量，并冇助F解释动物种属间、剂量组间和性別间的毒性和似性和差异性。暴露程度可用原型化合物或其代谢物的血浆（血淸或全血）浓度或AUC表示。某些情况下，可设计测定组织中的药物浓度。在进行动物毒性研究时，为使动物毒性研究的不同剂量能达到相应的暴露，应考虑人体治疗剂量（预期的或已采用的）的整体暴

7、露和剂疑依赖性，考虑受试物的药效学（定性或定昴的）可能存在的种属差异性。药效作用或毒性也可为暴露捉供支持性证据，某些情况下，甚至可替代药代动力学参数。应确定达到何种暴露程度來进行毒代动力学监测或特征的研究，应警惕引起非线性且剂量相关的动力学改变。毒代动力学资料信息可用于种属间的毒性比较，这优丁•简单以剂量/体重（或体表而积）进行的比较。3.3采样时间点的确定伴随毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在毎项研究中，时间点的数議应满足暴露评价的要求（见3.2）。时间点的确定应

8、以早期毒性研究、预试验或剂量范用毒性研究以及在相同动物模烈或町以介