腺苷系统的调节及其治疗癫痫的研究进展

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1、腺昔系统的调节及其治疗癫痫的研究进展摘要：腺昔遍布所有细胞，参与组织器官功能的调控。在机休代谢需求増加时，腺昔水平升高，发挥重要的细胞保护作用，防止损伤随后诱发的器官功能失调。此外，腺昔不只在病理状态时发挥重要的调节作用，还参与一些列生理过程的调节，比如睡眠觉醒节律、突触前后受体介导的神经递质（谷氨酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-轻色胺、多巴胺、GABA等）的释放。一些实验证实，腺昔是一种内源性抗癫痫物质。许多类型的动物癫痫模型都证实，腺昔受体激动剂通过A1、A2、A3受体发挥抗癫痫作用。然而，系统注射腺昔受体激动剂治疗窗非常

2、窄，而且产生许多副作用，限制了其作为理想的抗癫痫药用于临床。因此临床使用时，腺昔受体激动剂似乎只能与其他抗癫痫药共用，或者用于局部治疗。另一策略是，通过使用腺昔再摄取抑制剂，强化癫痫发作诱发的腺昔反馈机制。这一方法引人嘱目，因其将腺昔受体激动剂的作用局限于癫痫灶，防止了系统注射的副作用。关键词：腺昔；腺昔A1受体激动剂；抗癫痫；腺昔受体拮抗剂。前言许多癫痫病人使用现有的抗癫痫药并不能得到有效控制。大约有35%的癫痫患者因现有的抗癫痫药物无法控制其发作，最终发展为顽固性癫痫。非药物治疗，比如手术切除，因其通常非常困难，或者癫痫灶

3、散在，只能使用于部分病人。许多癫痫灶紧邻大脑的语言中枢,因手术存在高风险，也不适用手术治疗。再者，很大比例的患者，系统给药在大脑内外产生的副作用，也限制了治疗药物的使用。因此，寻求既能提高药物疗效，又能减少副作用的药物，迫在眉睫。最近，正在研究一些不同于传统抗癫痫药的作用机制的新的治疗方法。这些方法因涉及脑内兴奋性神经递质的调节而前景喜人，其中包括腺背系统。腺昔遍布所有细胞，参与组织器官功能的调控。在机体代谢需求增加或缺氧时，如癫痫、缺血、应激、低血糖、炎症、创伤时，细胞外腺昔水平上升。在这些情况下，能量代谢的增加导致腺苛产生

4、增多。腺苗增加，保护代谢需求增加区域的细胞免受损伤，防止了随后的器官功能损伤。大量的研究证实，腺昔通过减轻缺血造成的心脑损伤，抑制炎症和癫痫发挥保护器官的作用。此外，腺背不只参与病理过程的调节，还参与一系列正常的生理过程的调节，比如调节睡眠觉醒节律。腺苜是天然的睡眠促进剂，在觉醒吋增加，睡眠吋减少。腺昔参与大脑血流的白动调节，降低血流阻力，使血管舒张，抑制运动功能，产生镇静作用，导致心血管和呼吸系统功能的抑制。腺苜通过卩票吟核昔酸去磷酸化或直接从细胞释放出细胞外。这一过程并不依赖于钙调蛋白，而是借助于腺昔浓度梯度，通过核昔酸转

5、运蛋白的易化扩散实现的。依赖于钠离子的腺昔转运蛋白的主动转运也己经被证实，然而其重要性尚未确定。腺昔通过易化扩散或主动转运进行再摄収进入胞内，或者使腺昔脱氨酶失活，阻止腺背转变为肌昔。腺葫作为细胞外信号分子，影响突触传递，在细胞水平调节神经系统活动。调节作用是通过突触前抑制或易化递质释放，或者使突触后神经元去极化或超极化实现的。刺激腺苛受体抑制各种神经递质（谷氨酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、5-拜色胺、多巴胺、GABA等）的释放。腺昔在谷氨酸能系统发挥最强的抑制作用，能够完全阻断突触传递。腺昔的抑制作用在兴奋性系统比在抑制性系统

6、要强烈得多。因此，总体来说，活化腺昔受体降低神经元的兴奋性。1腺昔受体的类型腺昔通过与细胞表面G蛋白他联受体结合发挥作用。活化G蛋白偶联受体，抑制钙内流，开放突触前钾离子通道，结果使神经元超极化，导致兴奋性神经递质释放减少。截止目前，已经发现了四种腺昔受体：A1,A2A,A2B和A3。其中，A1和A3受体与G和Go蛋白结合，抑制腺昔环化酶；而A2A和A2B受体通过与G蛋白家族的Gs蛋白结合刺激腺昔环化酶；Al,A2B和A3受体通过激活Gq蛋白，活化磷脂酶C。腺昔受体分布不均一。A1受体在大脑广泛分布，在大脑皮层、海马、小脑、嗅

7、球、腹侧苍白球A1受体密度较高。在心脏、大动脉、肾脏、膀胱和眼睛也发现有A1受体。A2A受体仅在部分脑区，比如纹状体、嗅球和伏核有高水平表达。但是，用高灵敏度的RT-PCR技术检测到A2A在所有脑区都有低浓度表达。A2B和A3受体作用不明显，其在中枢神经系统的分布也没有准确定位。A3受体编码基因在大鼠表达广泛，在屮枢神经系统和一些外周组织都检测到A3受体mRNAo这与在人类和绵羊发现的分布模式一致。前文已经提到，腺背在中枢神经系统起到抑制性作用，参与一系列牛理和病理过程的调节。在许多病理情况下，细胞外腺昔水平升高，以对抗低氧和

8、缺血诱发的损伤。除了神经保护作用，腺苛还被认为是一种内源性抗癫痫剂。在癫痫发生时，腺昔水平急剧升高。有研究直接证实了腺昔能够抑制癫痫；还有研究显示，腺苜受体激动剂呈剂暈-效应依赖模式改善癫痫。腺昔再摄取抑制剂能够抑制和预防癫痫。这些研究综述如下。2癫痫活动时腺昔水平升高难治性