NK细胞的生物学及在肿瘤治疗中的作用

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1、综述NK细胞的生物学及在肿瘤治疗屮的作用口然杀伤细胞(naturalkillercell,NK细胞)是一种骨髓衍化的淋巴细胞，由于在形态上胞浆丰富，胞质内含有人型嗜犬青颗粒，故乂称为人颗粒淋巴细胞(largegranularlymphocyte,LGL)W1971年Cudkowizc和Bennett首次描述了这类细胞的功能，他们发现经放射线照射的小鼠接受母体来源的骨筋细胞移植后发生了排斥反应"1。传统理论认为，移植抗原是共显性遗传的，例如，亲代抗原在第一代杂种共表达，子代能够耐受亲代的主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,

2、MHC)⑴。然而,Cudkowizc和Bennett发现H-2基因杂合体的第一•代杂种鼠经放射线照射后能够排斥亲代H・2基因纯合体小鼠的骨髓细胞。这种现象被称为“杂交抵抗”。厉来发现介导这种现象的细胞是一种淋巴样细胞，对放射线不敏感，能在体外直接杀伤肿瘤细胞，且无MHC限制性［1>71o随斤就将这类细胞命名为NK细胞。与T、B细胞免疫激活过程不同，NK细胞的免疫反应是迅速的，意味着其町在感染最初阶段清除病原体。事实上，众多研究已表明，NK细胞可以清除胞内菌和寄生虫感染，在控制一些病毒感染的过程中也起重要作用尽管一些体内外试验表明，NK细胞具有抗肿瘤活性，但是其确切机制

3、还不完全清楚［12'14］o1.NK细胞的生物学特征NK细胞占外周血淋巴细胞的10-15%,也存在于脾脏、骨髓及其它组织，包括肝脏、腹腔、胎盘⑴。NK细胞在肿瘤和病毒感染中发挥很重耍的免疫监视作用，构成机体免疫系统第一道防线。与免疫系统其它细胞(尤其是T细胞)不同，NK细胞不能被抗原重复刺激致敏而且没有长期的抗原记忆功能。NK细胞缺乏特异性的细胞表而分子标志，许多标志认为是NK相对特异性的，比如小鼠NK细胞表而的NKl.l、DX・5、ASGM1,人类NK细胞表面的CD56,CD16［1J5-18］o但是这些表面分子在某些T细胞亚群和其它类型细胞也冇表达。因此，NK细胞

4、被定义为表达上述分子标，忐，同时不表达T细胞特异性标志如CD3、CD4,也不衣达特异性的抗原识别受体(TCR或BCR)〔⑷。作为一种先天性免疫分子，NK细胞无需识别经典的MHC分子，其发挥细胞毒效应主要通过释放穿孔素/颗粒酶途径，也可以通过Fas配体(FasL)和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumornecrosisfactor-relatedapoptosis-inducingligand,TRAIL)杀伤靶细胞“刃。NK细胞活化后还可以分泌多种细胞因子，包括Y干扰素(gammainterferon,IFN-y)>肿瘤坏死因子(tumornecrosisfacto

5、r,TNF)>粒细胞■巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)>粒细胞集落刺激因子(granulocytecolonystimulatingfactor,G-CSF)等〔*20-22］。这些细胞因子可以抑制或促进造血作用，参与病毒感染后的早期免疫应答和迟发性T细胞介导的免疫应答。在NK细胞自身的发育、分化中，一些细胞因子发挥着重要的作用。白介素(Interleukin,IL)・2、IL・15、IL-21三种细胞因子共享IL・2受体(IL-2R)丫链，能够诱导NK细胞活化和增殖，然而

6、只有IL-15在NK细胞的发育过程屮起关键作用〔第26］。与il-2缺陷鼠不同，在IL・15基因敲除鼠中缺乏功能性的成熟NK细胞RM。将成熟NK细胞输注IL-15基因敲除鼠中仅能存活数天，而输注正常小鼠却能长时间存活，证明IL-15为NK细胞提供了关键性的生存信号［"I。与T细胞在胸腺中发育不同，骨髄是NK细胞发育的场所〔23/29］。这并不意味NK细胞和T细胞在分化上完全独立，已有研究表明，胸腺中存在NK/T细胞的共同前体细胞，提示NK细胞和T细胞为个休发育上关系十分接近的两类细胞〔则。另外，细胞因子也可调节NK细胞的功能。ILJ2和IFN-a/p能对NK细胞发挥有

7、效的刺激效应，联合应用IL-12和IL・18能显著提升NK细胞的功能血31】。NK细胞活化过程中IL-2也起重要作用Z2】。2.“丢失口我”假说1985年，Ljunggrcn和Karrc发现，与MHC依赖性的T细胞免疫反应不同，NK细胞可以杀死不表达MHC-I类分子的肿瘤细胞，进而提出“丢失自我”假说［列。该假说认为，细胞免疫应答中T细胞和NK细胞是相互补充的两个方面:初始T细胞表面的TCR与靶细胞表面的抗原肽:MHC分子复合物特杲结合后被活化；相反，NK细胞能杀伤不表达MHC・I类分子的靶细胞，一旦识别MHC-I类分子就产生杀伤抑制性信号〔列。研究