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《临床医学论文-利塞膦酸的合成》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、临床医学论文■利塞麟酸的合成【摘要】以烟酸为起始原料，经酯化、缩合、Wi1lgcrogt・Kinndlci•反应、水解等反应制得利塞麟酸，本合成工艺简单易操作，适合工业化生产，总收率26.3%o【关键词】利塞麟酸；中间体；合成［Abstract!Risedronateacidwassynthesizedfromnicotinicacidviaesterfication,condensation,Wi1lgerogt-Kinndlerreactionandhydrolysis.Thissynthesisissimpleandsuitableforindustrialman
2、ufacture.Theoveral1yieldof26.3%.【Keywords］risedronateacid;intermediate;synthesis利塞麟酸是合成第三代双麟酸盐类药物利塞麟酸钠［1］的重要中间休，利塞麟酸钠主耍用于变形性骨炎PagetJs病和治疗骨质疏松症，由美国宝洁(Procter&Gamble)公司最先研制成功。利塞麟酸是制备利塞麟酸钠的重要中间体，文献报道的合成路线主要有两条路线：方法一是以3■甲基毗噪为起始原料，经氯化、氧化、水解得3■毗噪乙酸盐酸盐［2］,再与三氯化磷和亚磷酸反应制得；方法二是以3■乙酰毗I定为起始原料，与吗啡喊和硫
3、经重排、水解得3・毗睫乙酸盐酸盐［3］,再与三氯化磷和亚磷酸反应制得。方法一使用到氧化物,而方法二原料易得，操作方便。笔者借鉴文献［3］进行了工艺改进优化，提高了产品收率和质量，更适宜工业化生产，总收率达26.3%0利塞麟酸的合成见图lo1烟酸乙酯（3）的制备反应瓶中加入烟酸600g（4.88mol）,无水乙B1200ml（20.61mol）,缓缓滴加浓硫酸360ml（6.76mol）,加热，回流3h,然后蒸出乙醇,用15%的Na2CO3溶液中和调pH值至8,再用乙酸乙酯（2000mlX3）萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸憾，收集bp：90°C〜95°C/5mm
4、Hg憾分，得产物465g,收率为63.1%（文献[3]bp：90°C〜94°C/5mmHg）。23■乙酰毗喘（4）的制备图1利塞麟酸（1）的合成路线反应瓶中加入甲醇钠240g（4.44mol）,烟酸乙酯（450g,2.98mol）,搅拌，缓慢滴加乙酸乙酯900ml,控制内温不超过50°C,滴加完毕，缓缓升至50°C左右，反应7h,再滴加稀盐酸（900mlHCL+1800ml水），加热，常压蒸除乙酸乙酯至馅分温度升至95°C,加热回流3h,冷却至室温，用30%NaOH调pH至8〜9,用乙酸乙酯（15OOmlX3）萃取3次，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸惚，收集bp：85°
5、C〜90°C/5mmHg的惚分，得产品305g,收率84.5%（文献[3]:收率78%）o33■毗噪硫代乙酰吗啡啦（5）的制备反应瓶中加入3■乙酰毗睫300g（2.48mol）,硫磺114g（3.56mol），吗啡（#1080ml（2.33mol）,搅拌2h,加热冋流6h,减压浓缩吗啡咻至干，得黑色油状物，该产品不需纯化，直接投入下一步反应。43■毗噪乙酸盐酸盐(6)的制备反应瓶中加入上一批3・卩比噪硫代乙酰吗啡咻、浓盐酸1500ml(17.7mol),水750ml,搅拌，加热回流6h,加活性炭10g,加热回流30min,稍冷，抽滤，滤液减压浓缩至干，加异丙醇1500m
6、l,搅拌，置冷库析晶，抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，60°C干燥，得产物348g,收率80.9%,mpl52〜155°C(文献[3]mpl53-155°C,收率63%)。5利塞麟酸(1)的制备反应瓶中加入3•毗噪乙酸盐酸盐320g(1・84mol)，亚磷酸352g(4.27mol),氯苯1500ml(14.66mol),加热冋流，使固体完全溶解,缓缓滴加三氯化磷440ml(5.06mol),滴加完毕后加热回流5h,冷却,放出氯苯,加浓盐酸1856ml、水928ml,加热回流6h,加活性炭适量，回流30min,趁热抽滤，滤液浓缩至干，将浓缩液加入到3200ml无水乙醇屮(缓
7、慢加，边加边搅)，溶液置冷库析晶，抽滤，滤饼用乙醇：水(2：1)溶液、无水乙醇洗涤，80°C烘干，得粗品360g,再用50倍量水重结晶，得化合物利塞瞬酸精制品264g,收率50.6%。【参考文献】1杜蕾，马培奇•第三代双麟酸盐类药物利塞麟酸钠•屮国医药情报，2000,6(3):1-4.2赵彥伟，唐龙骞,3-ntt®乙酸盐酸盐的合成•中国医约工业杂志，2002,39(9)：427-430.3黄宝莉，朱慧云•医药中间体3■卩比唳乙酸盐酸盐的合成.安徽化工，2001,27(3):21-22.
