药理学_抗恶性肿瘤及免疫药物_电子讲义

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1、抗恶性肿瘤药合理应用广州医学院药理学教研室DepartmentofPharmacologyGuangzhouMedicalCollege张根水概述恶性肿瘤：常见病，多发病。病因、发病机制、临床表现尚未阐明。防治效果不理想，以综合治疗为主。抗肿瘤药对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤和恶性淋巴瘤等已取得较高疗效。抗恶性肿瘤药作用部位示意图:嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白质酶等微管6-巯嘌呤5-FU甲氨蝶呤阿糖胞苷博来霉素烷化剂,顺铂,丝裂霉素长春新碱三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶放线菌素D柔红

2、霉素,依托泊,安吖啶作用机制及分类影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物（抗代谢药）(1)阻止二氢叶酸还原酶甲氨蝶呤(2)阻止嘧啶核苷酸形成5-FU(3)阻止嘌呤核苷酸形成巯嘌呤(4)阻止核苷酸还原酶羟基脲(5)阻止DNA多聚酶阿糖胞苷直接破坏DNA结构和功能：烷化剂、博来霉素、丝裂霉素作用机制及分类干扰转录过程，阻止RNA合成：放线菌素D、柔红霉素影响蛋白质合成(1)影响纺锤丝形成和功能紫杉醇(2)干扰核蛋白体功能三尖杉酯碱(3)干扰氨基酸供应L—门冬酰胺酶影响激素平衡：肾上腺皮质激素等细胞增殖周期动力学药

3、物按对细胞周期作用不同，分二类周期非特异性药：主要杀灭增殖各期细胞烷化剂（氮芥）抗癌抗生素（丝裂霉素）周期特异性药：仅杀灭某一期增殖细胞S期—甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷M期—长春碱类G2期和M期—紫杉醇细胞增殖周期及药物作用示意图周期非特异性药物非增殖细胞群肿瘤复发根源对药物不敏感G2MG1无增殖能力细胞死亡静止期G0S增殖细胞群使肿瘤增大对药物敏感周期特异性药物烷化剂抗癌抗生素抗代谢药长春新碱类抗肿瘤药不良反应胃肠道反应：消化道上皮细胞增殖较快。骨髓抑制：敏感性决定于血细胞半衰期长短。脱发：毛囊增殖活跃。过敏

4、反应：多肽类或蛋白质类。局部刺激性。共有不良反应抗肿瘤药不良反应神经系统：长春新碱肺部毒性：甲氨喋呤、博来霉素心脏毒性：蒽环类抗生素肝毒性：鬼臼毒素类泌尿系统毒性：环磷酰胺皮肤反应：博来霉素眼部毒性：烷化剂、铂类、抗代谢药。特殊不良反应第一节干扰核酸生物合成药物抗代谢药化学结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似。主要作用于S期细胞甲氨喋呤methotrexateMTX机制：二氢叶酸还原酶抑制剂，使四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸(dTMP)合成障碍，DNA合成受阻。抑制肿瘤细胞增殖。应用：主要用于急性白血病。氟尿嘧啶flu

5、orouracil5-FU机制：胸苷酸合成酶抑制剂，阻止脱氧尿苷酸（dUMP）变成脱氧胸苷酸（dTMP），使DNA合成受阻。或在体内转换成5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物掺入RNA中，阻碍RNA和蛋白质合成。应用：消化道癌，乳腺癌等。尿嘧啶氟尿嘧啶巯嘌呤mercaptopurine6-MP机制：嘌呤核苷酸合成抑制剂，在体内转变为硫化肌苷酸，竞争性抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢。应用：儿童急性淋巴白血病等。腺嘌呤巯嘌呤羟基脲hydroxyureaHU机制：核苷酸还原酶抑制剂，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，

6、从而抑制DNA合成，选择性作用S期。应用：慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。羟基脲阿糖胞苷cytarabineAra-C机制：DNA多聚酶抑制剂，阻止DNA合成，也可掺入DNA，干扰复制，此外还阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。应用：急性粒细胞白血病或单核细胞白血病等。胞嘧啶核苷阿糖胞苷第二节破坏DNA结构和功能药物烷化剂alkylatingagents:抗生素类：金属化合物：喜树碱碱：环磷酰胺cyclophosphamideCTX机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用

7、。应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。磷酰胺氮芥环磷酰胺烷化剂塞替派thiotepaTEPA机制：三乙烯硫代磷酰胺与细胞内DNA组成的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。特点与作用：刺激性小，对肿瘤选择性高，对多种癌瘤有效。烷化剂白消安busulfanBUS机制：此药属甲烷磺酸酯类，体内解离后起烷化作用。抑制粒细胞生成。应用：慢性粒细胞白血病。烷化剂亚硝脲类nitrosoureas本类药物以亚硝脲为基础：N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。特点与应用：

8、易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。烷化剂博来霉素bleomycinBLM机制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配对处与DNA结合，引起DNA单链或双链断裂。应用：鳞状上皮癌。抗生素结构包括几种稀有氨基酸、糖、1个嘧啶环及1个平面结构的双噻唑。第二代匹来霉素肺毒性小。利博霉素的肺毒性更小。丝裂霉素mitomycinCMMC机制：有烷化作用，能与DNA