廖明阳教授讲义-新药发现毒理学研究策略与新技术新方法介绍

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1、军事医学科学院毒物药物研究所2011年06月09日新药发现毒理学研究策略与早期毒性筛选新技术新方法介绍我国重大新药创制专项全面实施GCP临床前研究新药发现研究临床研究产业化上市500候选药物200临床前研究药物8个新药安全评价中心（GLP）100临床研究药物26个新药临床研究中心（GCP）10个综合性创新药物研究开发技术平台39个企业为主体的药物技术创新平台99个关键技术研究21个创新药物孵化基地现代生物医学技术的发展动态2.纳米技术3.干细胞技术4.现代组学分析技术5.现代仪器分析技术6.生物信息学技术1.转化医学InformationCommunicationBi

2、omedicalEnvironment324516跨領域、多学科综合研究技术是未來研究的重要方向新靶标发现新先导化合物发现药物开发新靶标新候选物新药新基因/新功能靶标发现靶标确证先导化合物发现先导化合物优化临床前研究临床研究功能基因研究市场当代的新药研究模式创新药物研究模式转变药物发现及研发的全过程LO=先导化合物优化CE=候选药物评价CS=候选药物选择FHD=首次用于人PD=产品决策Submission=申报Submission从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究6-15年发现阶段非临床阶段临床阶段I期II期III期投放市场Ⅳ期CSFHDPDLOCE靶标确认

3、创新药物研发基本程序化学合成发现先导化合物作用靶点作用靶点验证作用靶点确定蛋白质组学基因质组学化合物库先导化合物是否值得开发？毒性筛选药代筛选理化测试制剂考察N先导化合物优化Y安全性评价药效评价毒代研究制剂研究质控研究预测和评估新药在人体上试验是否安全？Y临床人体试验新药是否有效安全？SFDA审查新药发现新药研发临床前研究临床研究YNN药新天然产物生物技术高通量优化筛选STOP药效筛选NN新药候选化合物的淘汰率第1阶段第2阶段第3阶段第4阶段发现药物临床前临床试验提交注册申请1期20－100名志愿者3期1000–5000名志愿者10，000250种化合物5种化合物1个

4、获得批准的药物种化合物2期100–500名志愿者6.5年7年1.5年3－6亿美元5千万－1亿美元4.5－10亿美元35万美元新药的必要元素：安全，有效新药研发中的毒理学问题临床前阶段:毒性问题是新药开发失败的主要原因，约占全部开发失败的40％；临床阶段:临床药效则成为开发失败的重要原因，约占Ⅲ期临床试验失败的75％在一般动物毒性试验中只占３５％左右；在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％；在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％；在Ⅳ期临床试验时出现７０％；到市场销售时全部副作用才陆续出现。药物研发过程中面临的问题药物发现阶段:上万种化合物，只有几种或十几种化合物通过实验室测试作

5、为候选化合物，成功率低临床前研究阶段:试验过程的质量控制；临床前阶段从动物试验获得安全性信息的数量与质量有限临床、药物上市研究阶段:临床研究病例少，低概率的毒副作用动物与人的种属差异临床前为正常动物模型与临床多种疾病病人临床中用药的相互作用问题20世纪重大药害事件甘汞：汞中毒，死亡585人醋酸铊：铊中毒，死亡1万人氨基比林：粒细胞缺乏症，死亡2082人磺胺酏：肝肾损害，死亡107人非那西丁：肾损害、溶血，死亡500人碘二乙基锡：神经毒性、脑炎、失明，死亡110人反应停：海豹样畸形儿10000多，死亡5000人异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，死亡3500人氯碘喹啉：骨

6、髓变性、失明、受害7856人，死亡5%心得宁：眼-皮肤-粘膜综合征，受害2257人21世纪(07年)10大药物不良反应事件头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损）感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡）哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应我国药品风险大事记2006-05齐二药事件—

7、—亮菌甲素注射剂2006-06鱼腥草事件——鱼腥草有关的注射剂2008-06博雅事件——免疫球蛋白注射剂2006-07欣弗事件——克林霉素磷酸酯注射剂2007-03佰易事件——血液制品（白蛋白）注射剂2007-07华联事件——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷）2008-10完达山事件——刺五加注射液沙利度胺事件震惊世界抗生素类药物性致耳聋“千手观音”21位演员中18人因药致聋21世纪毒性试验发展愿景毒性通路针对性测试毒性试验化学品鉴定剂量反应建模与外推建模风险背景人群数据和暴露数据毒性通路21世纪毒性实验分类针对性测试评价毒性通路的紊乱，而非顶端终点；强调采