阿卡他定(alcaftadine)

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1、阿卡他定(alcaftadine)一阿卡他定简介2010年7月28日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准新分子实体药物阿卡他定（Alcaftadine）滴眼液上市，商品名Lastacaft，用于预防过敏性结膜炎引起的瘙痒。Lastacaft现已获准用于2岁以上儿童患者。2010年9月28日，FDA在其发布的儿童药品说明书变更信息中表示，在临床对照试验中已证实Lastacaft对2岁以上儿童用药的安全性和有效性；但尚未确定对2岁以下儿童用药的安全性和有效性。Lastacaft是含H1受体拮抗剂阿卡他定的无菌滴眼液。Lastacaft主药为质量浓度2.5mg/mL的阿卡他定；辅料包括依地酸

2、二钠、磷酸二氢钠、净化水、氯化钠、氢氧化钠和盐酸（调节pH值）。阿卡他定为白色至黄色粉末状，化学分子式为C19H21N3O，相对分子质量为307.39。　阿卡他定的中文化学名称:11-(1-甲基-4-哌啶亚基)-6,11-二氢-5H-咪唑[2,1-b][3]苯并氮杂-3-甲醛;英文化学名称:11-(1-methyl-4-piperidinylidene)-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carbaldehyde;结构式见图1。Lastacaft的pH值为7，渗透压为290mOsm/kg。以1H-3-苯并氮杂-2-胺和2,2-二

3、甲氧基乙胺为原料,经亲核取代、环合、氧化、格氏反应、氢化、脱水、羟甲基化及氧化反应制得阿卡他定。合成路线如下：图1阿卡他定结构式Fig.1StructureofAlcaftadine1剂量和给药方法滴眼，一次1滴，一日1次。2剂型和规格局部滴眼液，含阿卡他定2.5mg/mL。3禁忌症无。4警告和注意事项4.1容器顶端和溶液的污染为减少容器顶端和溶液的污染，要避免瓶体顶端接触眼睑或周边区域。不使用时，务必盖紧瓶盖。4.2佩戴隐形眼镜患者眼睛发红时，不建议佩戴隐形眼镜。Lastacaft不用于治疗佩戴隐形眼镜引发的刺激。佩戴隐形眼镜时不得滴入Lastacaft。滴入Lastacaft前摘掉隐

4、形眼镜。软性隐形眼镜可吸附Lastacaft防腐剂氯化苯甲烃铵。在使用Lastacaft10min后可以重新佩戴隐形眼镜。4.3仅限用于眼部Lastacaft仅用于眼的局部用药。二临床药效评价1药理作用阿卡他定是H1组胺受体拮抗剂，抑制肥大细胞释放组胺。此外还有降低趋药性、抑制嗜曙红细胞活性作用。2药物动力学2.1吸收2.5mg/mL阿卡他定滴眼液双眼局部给药后，血药浓度Cmax为60pg/mL，tmax达峰中位值为15min。给药3h后，阿卡他定血药浓度低于定量限下限（10pg/mL）。活性羧酸代谢物平均Cmax约为3ng/mL，给药约1h后血药浓度达峰。给药12h后羧酸代谢物血药浓度

5、低于定量限下限（100pg/mL）。每日眼睛局部给药后，血浆暴露量未发现阿卡他定或活性代谢物出现蓄积或改变现象。2.2分布阿卡他定和活性代谢物的蛋白结合率分别是39.2%、62.7%。2.3代谢阿卡他定通过非细胞色素P450细胞溶质酶代谢为活性羧酸代谢物。2.4排泄本品羧酸代谢产物的消除半衰期约为眼睛局部用药后2h。根据阿卡他定po给药数据，尿液中羧酸代谢物消除基本没有变化。体外研究表明，阿卡他定和羧酸代谢物均不通过CYP450酶催化抑制反应。3非临床毒理学在埃姆斯试验、小鼠淋巴瘤测定或小鼠微核测定中，阿卡他定无诱变或遗传毒性。对雄性和雌性大鼠ig本品20mg/(kg·d)（相当于人推荐

6、滴眼剂量的血浆暴露量的约200倍），不影响生育能力。4临床研究通过变应原眼结膜激发（ConjunctivalAllergenChallenge，CAC）试验评价了本品的临床有效性。在使用Lastacaft3min和16h时，Lastacaft防止变应原激发导致的过敏性结膜炎患者眼部瘙痒效果均好于其载体。在对909名受试者进行为期6周的随机临床研究中，证明了Lastacaft的安全性。一．毒副作用1不良反应由于临床试验进行环境不同，一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不得与其他药物临床试验不良反应发生率直接比较，并可能无法反映临床实践中观察到的发生率。1.1眼部不良反应最常见的眼部不良

7、反应（发生率＜4%）包括滴入时眼部刺激、灼烧感和（或）刺痛感，以及红眼和瘙痒。1.2非眼部不良反应最常见的非眼部不良反应（发生率＜3%）包括鼻咽炎、头痛和流行性感冒。其中一些不良事件相似于患者潜在疾病。2特殊人群使用2.1孕妇孕妇B类。对大鼠和家兔进行生殖研究，未发现阿卡他定对雌性生殖功能产生影响或造成胎儿损伤。以20和80mg/(kg·d)剂量对大鼠和家兔ig给药，每日重复给药，致使血浆暴露水平是按照人推荐眼部使用剂量的血浆暴露水