分子生物学在制药工程上的应用

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1、分子生物学在制药工程上的应用摘要：分子生物学在制药行业的应用遍布各个方向，如：基因工程技术、细胞工程技术、DNA测序技术、DNA芯片技术、酶工程技术等方面。下面主要就在抗肿瘤药物方面的具体应用以及药物机制做简要综述。关键词：抗肿瘤药、分子靶点、分子靶向、分子生物学人类肿瘤是在各种致癌因子的作用下,局部组织的细胞在基因水平上对其生长失去正常调控,导致克隆性异常增生而来。其机制,一般认为是由于细胞原癌基因的激活和(或)抑癌基因的失活造成的。近年来，随着肿瘤分子生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，抗

2、肿瘤药物研发理念发生了重大转变，从传统细胞毒类药物（主要作用于DNA、RNA和微管蛋白）转移到针对细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物[1]。与传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点不同，靶向细胞内信号转导通路抗肿瘤药物针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，能够达到高选择性、低毒性的治疗效果[2]。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点（包括蛋白酪氨酸激酶、细胞周期蛋白、组蛋白去乙酰化酶以及泛素-蛋白酶体等）[3]，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。现

3、就目前上市或正在进行各期临床研究的靶向细胞内信号转导通路抗肿瘤新药研究做一综述。一、靶向蛋白酪氨酸激酶抑制剂：蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质、主要分布在细胞膜上，可分为受体型和非受体型，其功能都是催ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸（Tyr）残基上，使其发生磷酸化[4]。酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。研究显示酪氨酸激酶的功能和肿瘤的发生、发展密切相关，超过50%的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，酪氨酸激酶异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生；另外，酪氨酸激酶

4、还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关[5]。因此，酪氨酸激酶被认为是很有希望的抗肿瘤分子靶点，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发是国际抗肿瘤药物研究的热点，目前有超过20个分属不同家族的受体和非受体酪氨酸激酶被作为抗肿瘤药物靶标进行筛选，其中包括表皮生长因子受体（EGFR）血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）血小板衍生生长因子受体（PDGFR）成纤维细胞生长因子受体（FGFR）胰岛素受体（InsR）等[6]。从1998年至今，已经有多个小分子酪氨酸激酶抑制剂和单抗先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。二、靶向EGF、VEGF和

5、PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂：靶向EGFR、VEGFR和PDGFR等受体酪氨酸激酶抑制剂代表了抗肿瘤靶向药物研究中一个重要方向-抑制肿瘤新生血管生成[7]。这些抑制剂的研发，都是基于对肿瘤新生血管的生成过程的认识。肿瘤组织在很长一段时间处于休眠期，依靠组织渗透维持其生长，肿瘤长到1.02.0mm3时，简单的渗透作用已经不能满足生长所需要的氧气和营养物质以及代谢物的清除，需要血管为之提供养料并运走代谢废料，肿瘤新生血管的生成是肿瘤迅速增殖和转移的重要条件之一，阻断肿瘤新生血管的生成就可有效地抑制肿瘤的生长和转移[89]。针对肿瘤新生血管生成各环节的抑制剂，都能不

6、同程度的阻碍肿瘤新生血管的新生，减慢实体瘤组织生长速度。小分子EGF受体酪氨酸激酶抑制剂是近年来的研究热点之一，抑制EGF受体酪氨酸激酶的活性可以有效地抑制肿瘤的生长[10]。吉非替尼（Gefitinib）和埃罗替尼（Erlotinib）用于治疗接受过其他化学药物治疗的局部进展期或转移性非小细胞肺癌，临床试验显示出其耐受性好，毒性和不良反应小。抑制VEGFR可选择性地以肿瘤新生血管为靶点抑制肿瘤的生成。目前已有多个疗效较好的VEGF受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂进入了临床研究。Zactima是阿斯利康公司开发的口服选择性VEGFR小分子抑制剂，于2006年2月获

7、FDA快速审批资格，用于甲状腺癌的治疗。PTK787(Vatalanib)是由诺华（Novartis）和先灵（ScheringAG）两家制药公司合作开发的口服VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，Ⅰ期临床试验显示其具有良好的耐受性。PDGF主要在成纤维细胞、平滑肌细胞以及肾、睾丸、脑中表达，与肿瘤的发生有密切的关系[11]。在大多数胶质母细胞瘤中，存在着PDGF及其受体形成的自分泌环路，包括PDGF在肿瘤中的自分泌刺激、PDGF受体的过度表达或过度活化或者通过刺激肿瘤内血管生成，这些过程都会促进肿瘤生长。研究表明，PDGF受体之一的Flt23在急性粒细胞白血病（AML

8、）中过度表达可引发白血病[12]。CP