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《胆碱酯酶抑制剂他克林_单甲氧芳基杂合物的设计_合成及活性评价》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、·916·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2012,47(7):916−921胆碱酯酶抑制剂他克林-单甲氧芳基杂合物的设计、合成及活性评价1*2111罗稳,赵永梅,张震,苏亚斌,王超杰(1.河南大学天然药物与免疫工程重点实验室,河南开封475004;2.河南省医药学校,河南开封475001)摘要:本文设计合成了一系列他克林−单甲氧芳基杂合物(5a～5i)作为胆碱酯酶抑制剂,并对其进行了活性评价。结果表明该类化合物比他克林具有更好的胆碱酯酶抑制活性,IC50值均达到纳摩尔级,其中化合
2、物5h−1−1对乙酰胆碱酯酶的抑制活性最强,IC50值为6.74nmol·L,5f对丁酰胆碱酯酶的活性最强,IC50值为3.83nmol·L。酶动力学及分子对接表明该类杂合物能够同时作用于AChE的催化活性位点和外周结合位点。关键词:他克林杂合物;乙酰胆碱酯酶;丁酰胆碱酯酶;阿尔茨海默症中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513-4870(2012)07-0916-06Design,synthesisandevaluationoftacrine-methoxybenzenehybridsasc
3、holinesterasesinhibitors1*2111LUOWen,ZHAOYong-mei,ZHANGZhen,SUYa-bin,WANGChao-jie(1.KeyLaboratoryofNaturalMedicineandImmuno-Engineering,HenanUniversity,Kaifeng475004,China;2.PharmaceuticalSchoolofHenanProvince,Kaifeng475001,China)Abstract:Aseriesoftacrin
4、e-methoxybenzenehybrids(5a−5i)weredesigned,synthesizedandevaluatedasinhibitorsofcholinesterases(ChEs).AllthecompoundshadbetterChEsinhibitoryactivitiesthantacrinewithIC50valuesatthenanomolarrange.Compound5hexhibitedthestrongestinhibitiononacetylcholineste
5、rase(AChE)−1withanIC50valueof6.74nmol·Landcompound5fshowedthemostpotentinhibitiononbutyrylcholinesterase−1withIC50valueof3.83nmol·L.KineticandmolecularmodelingstudiesshowedthatthesehybridstargetedboththecatalyticactivesiteandtheperipheralanionicsiteofACh
6、E.Keywords:tacrinehybrid;acetylcholinesterase;butyrylcholinesterase;Alzheimer’sdisease阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)是一加兰他敏,它们通过抑制AChE的活性,从而提高患[3]种以进行性记忆和认知功能障碍为特征的神经退行者脑内乙酰胆碱的水平来治疗AD。[1]人的中枢神经系统中存在着两种胆碱酯酶性疾病,严重威胁着人类特别是老年人的身体健康。尽管其发病机制还没有完全阐明,但研究表明AD患(cho
7、linesterases,ChEs):AChE和丁酰胆碱酯酶者脑中低的乙酰胆碱水平、β-淀粉样蛋白(β-amyloid,(butyrylcholinesterase,BChE)。近年来,研究发现[4]Aβ)的异常增加与沉积以及氧化损伤等在AD的发BChE也具有调节乙酰胆碱的作用,特别是AD发病机制中起着重要的作用[2]。目前,临床上用于治疗展到中后期,BChE水平增加,补偿了AChE水解乙[5]酰胆碱的作用,因此学者提出BChE也是治疗ADAD的药物主要是乙酰胆碱酯酶(acetylcholinester
8、ase,[6]的一个重要靶点,并且研究表明它能够同时作用于AChE)抑制剂,如他克林、多奈哌齐、利斯的明和[7]两种胆碱酯酶的抑制剂对治疗AD更为有利。他克林(tacrine)是第一个被美国食品及药物管收稿日期:2011-12-29;修回日期:2012-01-05.理局批准用于治疗AD的胆碱脂酶抑制剂类药物,因基金项目:国家自然科学基金资助项目(21172053).*通讯作者Tel/Fax:86-378-2864665,E-mail:luo
