塞来昔布对大鼠角膜新生血管中COX-2、MMP.2表达的

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1、南方医科大学2007级硕士学位论文塞来昔布对大鼠角膜新生血管中COX-2、MMP．2表达的响及作用机理初步探讨TheeffectofcelecoxibontheexpressionofCOX-2、MMP．2oncornealneovascularizationinratandmechanis-●●13rehmlnaryStUnV-_课题来源：自选课题专业名称学位申请人指导教师答辩委员会主席答辩委员会成员眼科学张静陆晓和教授项道满教授高前应教授刘海俊教授柯晓云教授徐小平教授论文评阅人项道满教授高前应教授汤明芳教授2010年04月15

2、日广州硕士学位论文塞来昔布对大鼠角膜新生血管中COX．2、MMP．2表达的影响及作用机理初步探讨硕士研究生：张静指导老师：陆晓和教授摘要研究背景角膜新生血管(cornealneovascularization,CNV)是多种眼表疾病如感染性角膜疾病、眼化学伤、热烧伤、非感染性角膜疾病角膜变性的显著特征之一，也是角膜移植术后发生排斥反应的高危因素。常导致角膜失去正常透明性，是致盲的主要原因。正常角膜组织内缺乏血管和淋巴，角膜的解剖结构特点在一定程度上阻止了角膜的新生血管的形成，主要依赖于抗血管生成因素的存在和角膜基质形成的抗血管穿透

3、性屏障。在外伤、炎症、角膜移植排斥反应及其他原因诱导时，维持角膜无血管的平衡因素被打破时，导致角膜新生血管的形成。目前研究发现新生血管的发生与角膜缘解剖及功能异常、炎症反应、缺氧、多种促血管生成因子增加、抑制血管生成因子减少、角膜水肿、角膜神经损伤等多种因素参与多种的过程。其具体形成机制不完全清楚。目前临床上治疗各种原因导致的角膜新生血管方法繁多，如血管静止期考虑手术或者激光，活跃生长期考虑药物如糖皮质激素治疗，但效果都不理想，且长期使用易出现严重的副作用，包括眼压升高、伤口愈合延迟、白内障及其他全身副作用。近来尝试将选择性环氧化

4、酶-2(cox．2)抑制剂应用于眼部新生血管性疾病，已在大鼠模型上取得一定成果。主要应用于糖尿病视网膜病变、脉络膜新生血管、角膜新生血管等。塞来昔布(Celecoxib，选择性Cox．2抑制剂，非甾体抗炎药NSAID中的一种)是高度选择性COX-2抑制剂，对COX．2的抑制强度降解细胞外基质(extracellularmatrixECM)及基底膜、促新生血管发生，肿瘤侵袭与转移等对CNV的形成有重要作用。两种蛋白酶在促进角膜血管新生方面起了重要作用。因此，我们的实验通过局部应用选择性坏氧化酶．2抑制剂Celecoxb，观察其对缝线

5、诱导的角膜新生血管的影响，HE染色观察其对大鼠角膜病理改变的影响。并通过检测角膜组织中COX．2、MMP-2蛋白及基因表达的变化探讨其在角膜血管新生过程中可能作用机制。第一部分eelecoxib对大鼠角膜血管新生作用的初步观察目的研究celecoxib抑制大鼠角膜新生血管的生长情况，检测大鼠角膜新生血管中MMP．2的表达量，探讨其抑制角膜新生血管的可能机制。方法健康清洁级SD(Sprague-Dawley)大鼠30只，角膜缝线法制作大鼠新生血管模型，将CNV化大鼠随机分组(A、B)两组，A组：新生血管组对照组(12只)，B组：ce

6、lecoxib溶液组(12只)，并以正常大鼠做对照(6只)。比较建模后第4天、7天、14硕士学位论文生血管化角膜病理组织形态，采用免疫组织化学染色法检测基质金属蛋白酶-2(MMP．2)的表达。采用SPSSl3．0统计软件包对数据进行分析，计算资料用可±S表示，各时间点各自新生血管面积的比较采用重复测量数据的方差分析；显著性标准为a=0．05结果缝线后第4天、7天、14天，新生血管对照组CNV的面积(可±s)分别为：(0．138-士0．154)删一、(O．663士0．139)删n2、(o．730士0．143)mm2：Celecoxi

7、b治疗组a叮V分别是：(0．063士0．154)删n2、(0．425士0．129)mm2、(o．529士0．139)mm2；正常组未见新生血管。两组之间比较统计学有显著性差异，Celecoxib治疗组新生血管明显低于新生血管对照组，P<0．05。两组各时间点之间新生血管面积存在显著差异，P<0．05。缝线诱导CNV后第7天，CNV化角膜HE染色结果观察：A组角膜基质层可见大量新生血管，管腔大，有淋巴细胞及成纤维细胞的浸润，炎症反应较重；相比之下，B组新生血管明显减少，炎症反应较轻。在正常角膜组织，MMP．2不表达或在上皮基底膜有微

8、弱表达；新生血管对照组7天角膜全层MMP-2表达明显增强，阳性反应为胞浆内棕黄色或棕色颗粒，其表达部位主要分布在形成的新生血管区域；Celecoxib治疗组结膜下注射较新生血管对照组明显减少，相应在角膜基质层形成新生血管区域的MMP-2表达较少。结