蛋白质动力学揭示基因表达噪声来源

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1、蛋白质动力学揭示基因表达噪声来源廖浩（报告）张晓燕（翻译）主要内容1.背景介绍2.基因表达模型3.模型验证4.总结Page21.背景介绍基因表达噪声相同的基因在表达上出现细胞间的差异，即基因表达出现一定的随机性影响通过研究发现基因表达噪音深刻影响着生物功能，因此在基因回路中精确找到噪声来源具有重要意义Page31.背景介绍噪声来源外噪声主要产生于细胞间的差异，如RNA聚合酶或者核糖体等细胞原件的差异内噪声启动子重建、转录、翻译、mRNA和蛋白种类退化相关的生化反应Page41.背

2、景介绍虽然已有几种方法可以有效分离外来噪音和内部噪音，但是能够区分不同内部噪音的方法还非常不足。目前通过实验验证内噪声主要来源有：1.由概率合成产生的mRNA泊松波动和独立mRNA转录子的衰减（mRNA增减波动）2.不同转录状态间的启动子转换（启动子波动）寻找并发展出一种方法，在假设蛋白质水平是系统唯一的可观察状态的条件下，来确定mRNA增减波动与启动子波动对基因表达内部噪音的影响Page51.背景介绍在一定水平，mRNA增减波动与启动子波动两者能够产生相似的稳态蛋白质噪音水平，故利用细胞的

3、蛋白丰度的稳态分布识别内部表达噪音来源是不够的。单分子FISH在原位杂交（单分子FISH）中加入单分子荧光的方式去计算单细胞内独立mRNA转录子的数量但是它要求独立mRNA分子足够长，能够在上面结合至少20个荧光标签Page62.基因表达模型图1含两种不同噪音来源的基因表达的随机混合模型的原理图Page72.基因表达模型每一个转录事件都带来一次几率B这么多的mRNA分子的爆发，其平均值用表示，代表一个预期值如果m(t)表示mRNA在时间t时的数量，Pj(t)表示在时间t时mRNA的数量

4、为j的几率，则k代表转录活动的频率，γ代表mRNA衰减速率mmPage82.基因表达模型mRNA数量的波动传播到下游影响蛋白质水平，蛋白质水平被假定为系统可观测的唯一状态，忽略由蛋白分子随机增减而产生的泊松噪音。那么，蛋白质动力学公式可确定为：k表示mRNA转录速率，γ表示蛋白质降解速率，p(t)表示在时间tpp时的蛋白数量。那么，公式(1)和(2)构成了随机混合基因表达模型，其中当蛋白水平不断变化且可确定时，mRNA随时间的变化是离散和随机的。Page92.基因表达模型蛋白表达噪音可通过变异

5、系数的平方值被量化，定义为CV2=σ2/

2，其中σ2表示蛋白质水平的变化，

表示蛋白丰度的平均值其中表示mRNA种类数量的稳态法诺因子（即噪音强度）Page102.基因表达模型公式(3)和(4)显示，增大转录活动的频率km能够增加稳态平均蛋白丰度，但是降低稳态噪音水平保持固定。因此η正比于公式公式(3)中比例因子可以通过变换CV2和

m，的比例来确定而且，比例因子同样依赖于mRNA的翻译速率kp以及蛋白质和mRNA的半衰期，因此，这个方法需要对这些参数的先验知识，此外，量化蛋白

6、质丰度需要测量绝对分子数量而不是荧光强度故仅仅靠蛋白噪音大小的稳态测量是不足以确定ηm值的，也不能够区分内部噪音的不同来源Page112.基因表达模型小分子药物可特异性地阻碍转录和翻译。在应答一个完整的对转录和翻译的阻碍活动，平均蛋白水平以如下公式在衰减：t代表从添加药物起始的时长。因此，mRNA和蛋白的半衰期能够通过测量来量化通过研究了蛋白质水平（变异系数的平方）在应答这些小分子药物的变化时细胞与细胞之间怎样发生变异，这些变化为未知的系统参数提供了信息，例如ηmPag

7、e122.基因表达模型当基因表达出现转录阻碍，设当时间t=0时转录活动的频率km=0，假设系统在阻碍前处于稳态，蛋白噪音水平（通过变异系数的平方CV2(t)测得）的变化如下列公式：是公式(3)给定的初始蛋白噪音水平，是关于t的一个单调递增函数随着转录阻碍，mRNA水平以指数形式降低，导致细胞间变异的增多，mRNA噪音的增大会传播到编码的蛋白质Page132。基因表达模型表达噪音主要来自启动子波动时，mRNA的数目足够多，mRNA就会发生降解。因此，当转录活动被阻碍之后，mRNA的降解大致可确

8、定为发生在单一细胞内，这类细胞的蛋白质水平降低并产生一个缓慢增大的CV2(t)。当表达噪音来自mRNA增减波动时，转录阻碍会引起细胞的mRNA随机降解，这类细胞会发生蛋白噪音水平快速增加。Page142.基因表达模型图2转录阻碍后的噪音变化Page152.基因表达模型公式(7)显示，转录阻碍后蛋白噪音水平的上升取决于η，mγ以及γ。mp假设蛋白和mRNA的降解速率为已知或已由蛋白衰减动力学（公式(6)）得到确定数值，η的大小能够直接由CV2(t)m决定。如果绝对蛋白分子数目