大麻素CB1受体在帕金森病运动并发症发病机制中作用的实验研究

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1、上海交通大学硕士学位论文大麻素CB1受体在帕金森病运动并发症发病机制中作用的实验研究姓名：马雅萍申请学位级别：硕士专业：神经病学指导教师：刘振国20080401上海交通大学医学院硕士学位论文上海交通大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：日期：年月日上海交通大学医学院硕士学位

2、论文上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密□，在年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密□。（请在以上方框内打“√”）学位论文作者签名：指导教师签名：日期：年月日日期：年月日上海交通大学医学院硕士学位论文帕金森病运动并发症发病机制中大麻素CB1受体的实验研究中文摘要帕金森病(Pa

3、rkinson’sdisease,PD)是好发于中老年人的一种运动障碍性疾病，主要的病理生化改变是选择性中脑黑质致密部（substantianigracompact,SNc）多巴胺能神经元变性缺失，导致下游的纹状体（caudateputamen，CPU）多巴胺（dopamine,DA）含量显著性降低，临床上主要表现为运动迟缓、肌强直、静止性震颤及姿势步态异常。目前PD仍以药物治疗为主，如主流的左旋多巴（levodopa,L-dopa）替代治疗，而长期使用该药会出现左旋多巴诱导异动症（levodopa-induceddyskinesia,LID）等

4、远期并发症，包括症状波动（motorfluctuation）和运动障碍（dyskinesia）等，目前机制不清，尚无好的处理办法。国内外研究人员针对PD及其运动并发症的发病机制进行了大量的研究工作，也取得了一些进展。随PD病情不断发展以及左旋多巴用药，残存的多巴胺能神经元产生多巴胺的能力丧失，对外源性多巴胺药物的缓冲能力降低，使得纹状体内多巴胺水平不能维持在生理状态，对纹状体中型多棘神经元（mediumspinyneurons,MSNs）表面分布的多巴胺受体形成异常的波动性刺激。外源性用药对多巴胺受体的波动性刺激可能引起MSNs信号转导通路的变化

5、,进而影响与之相关的其他受体的状态及突触传递效率。多巴胺受体和谷氨酸受体共同表达于纹状体MSNs胞膜表面，而大麻素CB1受体（cannabinoidreceptor1,CB1）则位于皮质纹状体投射的谷氨酸能轴突末梢以及小清蛋白（parvalbumin,PV）阳性的γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元[1]轴突末梢，和MSNs形成突触联系。大麻素CB1系统包括了CB1受体和内源性大麻素（endocannabinoid，eCB），对突触之间的信号传递具有重要调节作用。突触前神经递质释放能够激活突触后神经元合成eCB，逆行穿过突触间隙作用于2+突触前膜

6、CB1受体，激活CB1受体可抑制突触前Ca内流，最终反馈性抑制突[2]触前神经递质释放。3上海交通大学医学院硕士学位论文近年研究表明，PD纹状体长期失去多巴胺能支配，以及后续的长期多巴胺[3]替代治疗波动性刺激确实引起了大麻素CB1系统的一些改变。因此，对大麻素CB1系统的特性进行研究将是本课题的基石。此外，目前迫切需要寻找和研发新型的抗PD药物，以弥补已有药物的不足。国外的实验研究发现，大麻素CB1系统对谷氨酸、GABA、多巴胺等多种重要神经递质发挥作用有调节功能。[4]CB1受体激动剂可引起动物运动抑制，甚至出现僵硬症（catalepsy）。

7、并且[5]Ferrer等研究发现CB1受体激动剂具有减轻左旋多巴诱导的严重口舌部异常不自主运动的功能。但激活CB1受体是如何减轻运动并发症的神经生化机制，目前尚不清楚。本研究拟采用左旋多巴长期治疗诱导运动并发症的PD大鼠模型，试探讨LID的发生机制，观察使用CB1受体激动剂对LID潜在的防治作用。本课题共分为三个部分：第一部分：左旋多巴诱发PD运动并发症大鼠模型的建立和评价引言通过6-羟基多巴（6-OHDA）立体定向注射至SD大鼠右侧前脑内侧束（medialforebrainbundle,MFB）建立单侧PD大鼠模型，然后左旋多巴（L-dopa）

8、腹腔注射治疗（50mg/kg加12.5mg/kg苄丝肼,每天2次）3周，观察异常不自主运动（abnormalinvoluntarymov