滥用药物在动物体内的分布特征及毒物动力学研究

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1、山西医科大学博士学位论文滥用药物在动物体内的分布特征及毒物动力学研究姓名：王玉瑾申请学位级别：博士专业：法医学指导教师：王英元20070504mg．L一1(S／N=3)。血清和尿液中甲基苯丙胺和苯丙胺的线性范围分别为0．Ol一5．oomg·L‘1和O．1—50，Omg．L．1。最低检出浓度为O．005mg，L_1。血和尿中几种药物方法回收率在97．15％～loo．40％范围，同内和同间相对标准差RSD均小于9％。结论：建立的GC，MS和GC分析方法灵敏、分离度高、重复性好，能满足后续研究工作的要求，适合于滥用药物的快速鉴定。’第二部分MDMA

2、和氯胺酮在动物体内的分布与死后再分布研究目的：研究MDMA和氯胺酮在急性中毒动物体内的分布，探索两种滥用药物在大鼠体内的死后再分布变化规律及温度对MDMA和氯胺酮在动物体内的死后再分布影响。方法：将中毒剂量MDMA和氯胺酮分别灌胃于实验动物(选用大鼠和家兔)，一定时间处死，采取动物体液和组织，用第一部分建立的分析方法测定样品中药物含量，研究目标物在动物体内的分布情况。同样将中毒剂量MDMA和氯胺酮分别灌胃于实验大鼠后处死，大鼠尸体分别仰卧位置于室温和冷藏条件下，于死后不同时间(Oh、2h、12h、24h、48h)取心血、外周血、肝、肺、肾、心

3、肌、大脑等，检测其中MDMA和氯胺酮含量，研究目标物在动物体内的死后再分布情况。同时，大鼠灌胃生理盐水进行对照实验。结果：MDMA在动物体内的分布：实验动物灌胃MDMA2h后处死，大鼠体内MDMA浓度依次为：脾>胃>肺>肝>肾>脑>心肌>心血；实验家兔胃内容中MDMA含量最高，其次为肺、脾、肾、脑、肝、胃壁、心肌等组织，胆汁、血、尿、玻璃体液中MDMA含量较低，与大鼠实验结果基本一致。而当实验家兔给药6h后处死，胃内容、脏器组织、血液及玻璃体液中药物含量明显下降，胆汁和尿液中药物浓度上升，胆汁中药物浓度高于其它组织。氯胺酮在动物体内的分布：实

4、验动物灌胃氯胺酮45min后处死，大鼠体内氯胺酮的浓度依次为：肾>脑>肝>心肌>肺>外周血>心血；家兔体内浓度为：尿>肾>胆汁>肝>血>脾>心>肺>脑。MDM渔在大鼠体内的死后再分布：在室温和冷藏条件下放置的MDMA中毒大鼠尸体，48h内随着死亡时间延长．心血中MDMA浓度呈上升趋势(P

5、无显著性差异(尸>o．05)。死后24h至48h，冷藏条件下心血中MDMA浓度比室温下变化小(P<0．05)，而温度对其它组织中MDMA的再分布无显著影响(P>O．05)。氯胺酮在大鼠体内的死后再分布：氯胺酮中毒大鼠尸体在室温下放置48h，心血、肺、肝中氯胺酮浓度呈升高趋势(P<0．05)，肾中氯胺酮浓度先升高后下降(火0．05)，外周血、心肌和脑中氯胺酮浓度无显著性变化(脚．05)。冷藏放置24h后心血中氯胺酮浓度与Oh时比较有显著性差异(火O．05)，肝、肺中氯胺酮浓度在24h后变化显著(火O．05)，外周血和其它组织无显著性变化(P>o

6、．05)。结论：氯胺酮和MDMA广泛分布于动物组织和血液中，组织中浓度显著高于血液。MDMA山西医科大学博上学位论文中毒延缓死亡的动物胆汁和尿液中药物含量较高，说明MDMA主要经肾脏和胆排泄，进一步推测尿液和胆汁是苯丙胺类药物分析的最佳检验材料。氯胺酮和MDMA在大鼠体内存在死后再分布现象。中毒大鼠尸体在存放48h内，除心肌外，心血、肝、肺和脾中的MDMA均发生了死后再分布。除了外周血、心肌和脑外，心血、肝、肾、肺和脾中氯胺酮也发生了死后再分布。冷藏下放置的大鼠尸体心血中氯胺酮和MDMA浓度变化较室温下小。药物在心血中发生死后再分布的机制可能

7、有两种：一是作为药物存储器的肺通过扩散将高浓度氯胺酮和MDMA渗透到血管壁很薄的肺动静脉，然后通过死后血液流动带入心血。二是周围脏器中的药物顺浓度梯度扩散入心血，而后者更重要。第三部分酒精对甲基苯丙胺和氯胺酮在家兔体内毒物动力学的影响目的：研究甲基苯丙胺和氯胺酮在家兔体内的毒物动力学行为和酒精对其毒物动力学的影响。方法：实验家兔分单用药物组(A组)、合用酒精组(B组)和生理盐水对照组(C组)。在甲基苯丙胺实验项，A组以15mg．kg。剂量灌服甲基苯丙胺，B组同时灌服酒精(39．kgJ)和甲基苯丙胺(15mg．kg。)。在氯胺酮实验项，A组以1

8、50mg．魄‘1剂量灌服氯胺酮，B组同时灌服酒精(39．k∥)和氯胺酮(150mg．kgJ)。分别于给药前和给药后不同时间点收集血、尿样品，用第一部分建立的分析方法