探究拉米夫定工业化合成工艺优化研究

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1、大连理工大学硕士学位论文拉米夫定工业化合成工艺优化研究姓名：裴芳申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：孟庆伟;陈桂英20080501人连理I：人学专业学位硕十学何论文摘要1，3．氧硫戊环核苷类化合物是一类有效的抗病毒化合物，是当前核苷类抗病毒药物的研究热点。本文选取这类化合物中的代表性药物拉米夫定(Lamivudine)进行工业合成工艺探索。拉米夫定是由BioChem公司开发并转让给葛兰素史克公司，于1996年1月经美国FDA获准上市，是第一个批准的口服抗HBV药物，对HIV．I也有一定的疗效。现已在100多个国家上市，1999年通过中国药品监督管理局批准进入

2、我国市场。目自订我国市场上的相关产品均由葛兰素公司独家销售，价格昂贵，使得大部分患者在经济上难以承受。产品国产化后价格大幅下降，用药患者比例将大幅上升。因此，丌发拉米夫定市场前景广阔，具有显著的经济效益和社会效益。本文汇集了拉米夫定的多种合成路线，并筛选出相对适合工业化生产的反应路线。在实施工业化生产和相关文献参考的基础上，对此反应路线的部分反应步骤和条件进行改进，提高产品收率和产品质量，降低生产成本。对拉米夫定的工业化合成，采用乙醛酸和L一薄荷醇酯化得中间体二羟乙酸L．薄荷醇酯，通过优化反应时问、溶剂和真空度，产品收率提高至80％以上。然后与l，4．二噻烷．2，

3、5．二醇反应，氯化、糖苷化反应，通过优化成环反应时间和温度，氯化反应催化剂。成环反应产品收率由73％提高至78％，改变氯化反应催化剂降低了生产成本。最后还原得目标化合物。通过改变还原剂，拉米夫定产品生产成本降低40元／kg。对产品本土工业化生产具有积极的指导意义。目标化合物的结构经氢核磁共振、质谱和标准品比对验证。关键词：拉米夫定；合成；工业化拉米大定】j业化合成r=艺优化研究ProcessResearchonLamivudineIndustrialSynthesisAbstract1,3一oxathiolanenucleosideanaloguesareusef

4、ulantiviralagents，whicharethehottopicsofnucleosideanaloguesresearch．Inthispaper，theindustrialsynthesisofLamivudinewasstudied．LamivudinewasdevelopedbyBioChemandwastransferredtoGSK．LamivudinewasapprovedbyFDAinJanuary，1996andbecamethefirstapprovedanti．HBVoraldrug，whichiSalsoeffectiveforH

5、IV—I．NowadaysLamivudineiSsoldinmorethan100countries．LamivudinewasapprovedtobesoldinChinabyChineseStateDrugAdministrationin1999．BecausetherelevantproductssoldinChinaareexpensiveandaresoldonlybyGSK．mostpatientscannotbear．OncethisproductisproducedinChina，thepricewilldropandmorepatientswi

6、lluseLamivudine．ThereforeLamivudinemarketpotentialisgreat，todevelopLamivudinemarketwillbringtremendoussocialandeconomicbenefits．Inthispaper，severalsynthesisroutesarecollectedandthesynthesisroutethatissuitableforindustrialproductioniSselected．Onthebasisofindustrialproductionandreferrin

7、gtotherelevantliterature，thispaperachievessomeimprovementsonthereactionstepsandreactionconditionstoincreasetheproductyield，improvetheproductqualityandreducetheproductioncost．GlyoxalicacidisesterifiedwithL—mentholtoproducetheintermediate，L—methylglyoxylate．Byoptimizingthereactiontime、w

8、ater—