环索奈德溶剂化合物及脱溶剂过程研究

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1、环索奈德溶剂化合物及脱溶剂过程研究Studyontheciclesonidesolvateanddesolvationprocess一级学科：化学工程与技术学科专业：化学工程作者姓名：周丽娜指导教师：刘明言教授天津大学化工学院2017年5月万方数据独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意

2、。学位论文作者签名：签字日期：年月日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）学位论文作者签名：导师签名：签字日期：年月日签字日期：年月日万方数据摘要工业结晶不仅是一种重要的分离提纯单元操作，也是一种制造具有特定晶体形态和特定功能高端晶体产品的关键性技术，已经广泛地应用于药物产品的生产过程。药物

3、溶剂化合物作为一种多晶型现象常常存在于药物的溶液结晶过程。本课题针对药物工业结晶生产中遇到的由于晶体形态欠佳造成后处理困难、制剂性能差等普遍性难题，提出了一种通过药物溶剂化物的脱溶剂转化作用制备晶体性状优异的药物产品的有效途径。为新型固体形态产品的开发及优化提供了一种新的研究思路。本研究的模型药物环索奈德是一种具有高效局部抗炎作用的糖皮质激素类药物，目前国内的环索奈德产品普遍存在晶体粒度小、易聚结且纯度不高，后处理困难等问题。为解决这一生产问题，本文从环索奈德溶剂化合物筛选与结构分析、结晶热力学、固相脱溶剂转晶过程、溶剂介导转晶过程及结晶工艺开发与

4、优化等方面进行了系统的研究。通过对溶剂和结晶方式的筛选，得到了三种新型环索奈德溶剂化合物晶体。采用X射线衍射技术对三种溶剂化合物进行了晶体结构的测定与解析；结合热分析技术进行了全面的表征与分析，确定了三种溶剂分子在溶剂化合物晶体中的存在形式。同时对溶剂化合物与非溶剂化合物做了晶习与粒度的分析和对比，发现新型溶剂化合物较环索奈德晶体形貌相比均有很大程度的改善。采用重量法和动态法分别测定了环索奈德在七种纯溶剂体系中的溶解度以及三种溶剂化合物在二元混合溶剂中的溶解度，为研究溶剂化合物在溶液中脱溶剂过程的工艺开发和优化提供了重要的基础数据。通过分子模拟计算

5、了溶剂与溶质之间的相互作用能，得出了溶解度随分子间作用力强弱而变化的规律。分别用Apelblat经验方程、van’tHoff方程、λh方程、wilson方程及NRTL方程对溶解度数据进行了关联，同时依据van’tHoff方程和Wilson方程分别计算了表观溶解热力学性质和混合过程热力学性质。溶剂化合物在混合溶剂中的溶解度测试结果表明在溶剂组成确定时，溶解度均随着温度的升高而增大。且在某一温度不同溶剂组成时的溶解度均存在一个极大值。通过对不同溶剂组成下溶剂化合物溶解度的比较，确定了在不同溶剂体系中溶剂化合物之间的转晶规律。借助在线分析技术监测了环索奈

6、德三种溶剂化万方数据合物的转晶过程，对溶剂化合物转晶过程的机理进行了探讨。采用热台显微镜、变温X射线粉末衍射以及热分析等多种在线分析技术系统的研究了三种溶剂化合物在固相脱溶剂过程中晶型、晶习、相变、热量和质量的变化，并结合固态反应模型理论研究了三种溶剂化合物在非等温和等温脱溶剂过程中的脱溶剂机理，分析了固态脱溶剂转晶过程的主要控制因素。结合以上研究内容，对水性混合溶剂中溶剂化合物脱溶剂转晶制备环索奈德的过程和机理进行了研究，提出了新型水相脱溶剂结晶路线。同时对操作参数进行了优化，得到了最佳结晶工艺。新工艺产品的晶习和粒度分布较原产品均得到了显著提高

7、，为新型固体形态产品的开发提供了新的途径。关键词：工业结晶，环索奈德,溶剂化合物,热力学,脱溶剂,转晶,动力学万方数据ABSTRACTIndustrialcrystallizationisnotonlyanimportantpurificationunitoperation,butalsoakeytechnologyofmanufacturinghigh-endcrystalproductswhichhavespecificcrystalmorphologyandspecificfunctions,theindustrialcrystallizat

8、ionhasbeenwidelyusedinpharmaceuticalmanufacturingprocess.Thep