yap蛋白在肝细胞癌表达的临床意义及其与肝星状细胞的关系

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1、後旦大学万方数据博士学位论文YAP蛋白在肝细胞癌表达的临床意义及其与肝星状细胞的关系TheclinicalsignificanceofYAPexpressioninhpatocelluhcarcinomaanditsrelationshi!withhepatoceHularCarcmomaanctitSrelaUonshJpWithhepaticstellatecells专业：临床医学8年制姓名：徐向南指导教师：樊嘉教授导师组成员：邱双健教授肖永胜副主任医师孙健副主任医师本研究受国家自然科学基金项目资助项目编号：81141087万方数据目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

2、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯YAP在癌组织，癌旁肝组织及正常肝组织中的表达⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．YAP的表达与肝细胞癌的临床病理因素的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯YAP的表达与肝癌患者无瘤生存与总体生存的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．影响HCC患者术后复发的因素分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一影响HCC患者术后总体生存的因素分析⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．YAP表达

3、与HCC患者细胞增殖能力的关系⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．YAP的表达与HCC患者癌旁肝组织内激活HSC数目的关系⋯⋯⋯⋯⋯．讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯小结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯全文结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯博士期间发表或投稿的文章⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯，致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯附录1：Hippo通路及YAP基因研究的新进展⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、附录2：肝星状细胞与转移性肝肿瘤⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一享孑亍；孑孑二万方数据英文缩写HCCDIAPlCTGFHSCTGF．betaYAPHBVTMAIMMOTAZ英文缩写一览表英文全称中文名称Hepatocellularcarcinoma肝细胞肝癌Drosophilainhibitorofapoptosisprotein1果蝇凋亡抑制蛋白lConnectivetissuegrowthfactor结缔组织生长因子Hepaticstellatecells肝星状细胞TumorGrowthFactor-beta贝塔肿瘤生长因Yes—associatedproteinYes相关蛋白H

5、epatitisBVirus乙肝病毒TissueMicroarray组织芯片IntrahepaticMicrometastases肝内微转移MulticentricOccurrence多中心发生转移TranscriptionalcoactivatorwithPDZ．bindingmotif转录共刺激因子万方数据YAP蛋白在肝细胞癌表达的临床意义及其与肝星状细胞的关系摘要研究背景：原发性肝癌是临床常见的恶性肿瘤之一，其中约90％为肝细胞癌(Hepatocellularcarcinoma，HCC)，其全球发病率居第五位，是我国第二位癌症杀手，也是全球第三位的癌症死因。由于肝癌恶性程度较高

6、、病情进展快，大部分患者(>80％)就诊时己属晚期，不适合手术切除。即便可以手术切除的肝癌，2年复发率也高达50％。降低肝癌术后复发和转移是进一步提高肝癌治疗疗效的热点与难点之一。Hippo通路最初在果蝇细胞内发现，是一条高度保守的调控组织大小的抑制性信号通路。人Hippo通路包括：Mstl／2、WW45、Lats，Mobl。Hippo通路通过抑制CyclinE，DIAPI(Drosophilainhibitorofapoptosisproteinl，果蝇凋亡抑制蛋白1)及bantam等的表达参与调控细胞增殖与凋亡调节信号。YAP(Yesassociatedprotein)贝,0是衔

7、接Hippo通路及其下游生理效应的主要蛋白分子，若Hippo通路的失活导致YAP蛋白高表达可以使组织表现为细胞倍增时间及细胞周期缩短，细胞数目增多，增殖过度和凋亡不足。研究表明，YAP在调控细胞增殖与凋亡、控制器官大小、细胞接触性抑制乃至肿瘤的发生过程中有重要的作用。YAP作为新近发现的癌基因在几种实体肿瘤中出现异常高表达，在肝癌中也已有报道，YAP的高表达是影响HCC患者预后的独立因素。另有研究显示，人肝癌细胞系HepG2细胞中Mstl的过表达可以导致Y