奥沙利铂长循环纳米粒的制备与评价

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1、摘要以奥沙利铂(Oxaliplatin，OP)为实验药物，分别以具有良好生物相容性和生物可降解性的聚乳酸(polylactic—acid，PLA)和聚乙二醇一聚乳酸(poly(ethyleneglyc01)一poly(1actide)，PEG．PLA)嵌段聚合物为载体材料，采用溶剂置换法制备OP-PLA纳米粒(OP．PLANPs)和0P—PEG．PLA纳米粒(OP．PEG．PLANPs)。建立了HPLC测定NPs载药量(Drugloading，DL)、包封率(Entrapmentefficiency，EE)的方法。以EE为主要指标，采用正交实验进行处方工艺优化，得到NPs的优

2、化条件为：药物载体比1：5，表面活性剂的浓度0．25％，有机相水相比1：8，载体浓度20mg／ml。所制备的OP—PLANPs和OP．PEG．PLANPs的平均EE分别为(17．40i0．47)％，(16．53+0．43)％；DL分别为(3．52士O．07)％，(3．34土0．06)％；粒径分布范围窄，平均粒径分别为120土42nln，138士62nm；透射电镜下两组NPs均为表面光滑、不粘连的类球形实体。为了提高OP—PLANPs和OP．PEG。PLANPs的药物浓度，本研究对所制备的NPs进行了进一步的浓缩。耳缘静脉注射OP溶液、OP—PLANPs和OP．PEG．PLAN

3、Ps三种制剂后，利用ICP．MS测定O．25、1、2、4、8、12、24和48h兔血浆中OP浓度，使用3P87分析数据，结果表明兔血浆药时曲线符合以1／C为权重指数的二室模型；OP溶液组的主要药代动力学参数为：tl胁=O．58h，h／2fl=15．64h，AUC=185．43}tg／m1．h，CL=0．0162L／kg／h；OPPLANPs组的主要药代动力学参数为：tv2a=1．02h，tl／2r17．18h，AUC=225．2299／m1．h，CL=0．0133L／kg／h；OP．PEG．PLANPs组的主要药代动力学参数为：tl／2a=1．17h，tln[3=19．98h

4、，AUC=243．9399／ml·h，CL=0．0123L／kg／h。OP-PLANPs和OP．PEG．PLANPs均能够延长OP的消除半衰期，增加AUC，显著降低CL，且OP．PEG．PLANPs的作用更为明显。表明将OP制备成长循环纳米粒能够提高药物的生物利用度，发挥长效作用。S180荷瘤小鼠经尾静脉给予OP溶液、OP．PLANPs和OP．PEG．PLANPs三种制剂后，使用ICP．MS分别测定给药后0．5、4和12h荷瘤小鼠心、肝、脾、肺、肾、脑和肿瘤组织内药物浓度，比较三种制剂在各脏器组织中药物分布的差异。研究表明与OP．PLANPs相比，OP—PEG．PLANPs可

5、以减少OP在肝、肺中的分布，增加OP在肿瘤组织和脾脏中的分布。硕士研究生崔召元指导教师孙勇教授关键词：奥沙利铂；聚乳酸；溶剂置换法；纳米粒；药代动力学AbstractOxaliplatinpolylacticacidnanoparticles(OP—PLANPs)andoxaliplatinpoly(ethyleneglyc01)一poly(1actide)nanoparticles(OP—PEG-PLANPs)werebothpreparedviasolventreplacementmethod．Polylactic—acid(PLA)andpoly(ethylenegly

6、c01)一poly(1actide)(PEG—PLA)areemployedasvectors／carrierssincebothoftheirgoodbiocompatibilityandbiodegradebility．HPLCmethodwasestablishedtodeterminedrugloading(DL)andentrapmentefficiency(EE)ofthesenanopaticles．Throughorthogonalexperiment，theoptimumtechnologicalparametersfornanopaticlesprepar

7、ationswereasfollows：theratioofdrugtovectors／carriers1：5．theratiooforganicphasetoaqueousphase1：8．surfactantconcentration0．25％andcarrierconcentration20mg／m1．TheaveragedrugloadingandentrapmentefficiencyofOP-PLANPsandOP．PEG．PLANPswere(3．52+0．07)％，(17．4010．47