抗动脉粥样硬化药药理学及药物治疗学

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1、第五节抗动脉粥样硬化药动脉粥样硬化（AS）是动脉硬化中最常见及最重要的类型，主要发生在大、中动脉。病变以损害动脉内膜为主，呈斑块样增厚，也可累及动脉中层，最终导致动脉管腔狭窄以致完全堵塞。冠状动脉粥样硬化引起的冠心病已成为我国成人死亡率最高的疾病之一。病因：遗传、肥胖、糖尿病，高血压、吸烟、高脂血症。高脂血症：主要原因之一，高脂血症对发生动脉粥样硬化斑块是关键性的，斑块增长可以妨碍血流，可导致血管阻塞及心肌梗死。一、调血脂药血脂：以胆固醇酯（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（Ch）和磷脂（PL）构成球形颗粒。载脂蛋白

2、：是位于脂蛋白表面的蛋白质，它们以多种形式和不同的比例存在于各类脂蛋白中。现已发现的载脂蛋白有20种之多.脂蛋白：血脂与载脂蛋白（apo）相结合，形成脂蛋白溶于血浆进行转运与代谢。人血浆脂蛋白分为：CM（乳糜微粒）VLDL（极低密度脂蛋白）IDL（中间密度脂蛋白）LDL（低密度脂蛋白）HDL（高密度脂蛋白）血清中apoA所载的主要脂蛋白为HDL，当apoA1降低时（正常为1.0～1.6mmol／L），提示可能发生动粥。血清中apoB所载的主要脂蛋白为LDL和VLDL。ApoB可促进脂蛋白与细胞膜表面受体间的结合，帮助低密度脂蛋白

3、-胆固醇进入动脉壁细胞形成动脉粥样硬化。因此，apoB的含量增高（正常为0.6～1．1mmol／L），则表明可能存在动粥。凡血浆中VLDL、IDL、LDL及apoB浓度高出正常为高脂蛋白血症，易致动脉粥样硬化；HDL、apoA浓度低于正常，也为动脉粥样硬化危险因子。对血浆脂质代谢紊乱，首先要调节饮食，如血脂仍不正常，再用药物治疗:降低LDL、VLDL、TC、TG、apoB升高HDL、apoA（一）主要降低TC和LDL的药物：他汀类（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂）胆汁酸结合树脂1.他汀类（HMG-

4、CoA还原酶抑制剂）常用药物有：洛伐他汀（lovastatin）；辛伐他汀（simvastatin，洛伐他汀甲基化衍生物）；普伐他汀（pravastatin，美伐他汀的羟基化衍生物）；氟伐他汀（fluvastatin）；阿伐他汀（atorvastatin）人工合成【药理作用和机制】1.抑制HMG－CoA还原酶的活性HMG－CoAHMG－CoA还原酶MVACh合成他汀类（－）血浆Ch细胞表面LDL受体数量和活性血LDL和TC升高HDL羟甲基戊二酰辅酶A甲羟戊酸2.改善血管内皮功能，抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定和缩小动粥斑块，降低血

5、浆C反应蛋白使动粥炎症反应减轻，抑制单核细胞和巨嗜细胞的功能，抗血小板聚集等。【临床应用】对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症，以及糖尿病性、肾性高脂血症均为首选药物；对纯合子家族性高胆固醇血症无降低LDL功效，但可使VLDL下降。【不良反应】不良反应轻。约10%患者有轻度胃肠症状、头痛或皮疹。少数患者有血清转氨酶、碱性磷酸酶、肌磷酸激酶升高和肌肉触痛。2.胆汁酸结合树脂为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏。共同机制：与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，大量消耗Ch，降低血浆T

6、C、LDL-C。【药理作用及机制】血浆TC和LDL-c明显↓。考来烯胺（消胆胺），考来替泊（降胆宁）1.结合后使胆汁酸失去活性，在肠道与胆汁酸形成络合物随粪排出，减少胆固醇等脂类的吸收；2、促使肝细胞增加胆汁酸的合成：由于肝中胆汁酸减少，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶7-α羟化酶更多地处于激活状态，肝中胆固醇向胆汁酸转化加强；3.以上作用使肝中Ch水平，肝脏产生代偿性改变：肝细胞表面LDL受体数量和活性增强。促进血浆中LDL向肝中转移，血浆LDL-c和TC。【临床应用】用于Ⅱa型高脂血症，4～7天生效，2周内达最大效应，使血浆

7、LDL、胆固醇浓度明显降低。对纯合子家族性高血脂症，因患者肝细胞表面缺乏LDL受体功能，本类药物无效。【不良反应】常致恶心、腹胀、便秘等。长期应用，可引起脂溶性维生素缺乏。考来烯胺因以氯化物形式应用，可引起高氯性酸血症。也可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收，它们应在本类药用前1小时或用后4小时服用。（二）主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物1.烟酸类烟酸是水溶性维生素，大剂量为广谱降血脂药。【药理作用】降低TG和VLDL；间接降低LDL；升高血浆HDL；【临床应用】【临床应用】对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症均有效。也可用于心

8、肌梗塞。【不良反应】有皮肤潮红、瘙痒等不良反应，是皮肤血管扩张所引起，服药前30分服用阿司匹林325mg可以减轻。胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹泻与较常见。大剂量可引起血糖升高。尿酸增加，肝功异常。2.苯氧酸类（贝特类）【药理作用】1.降低血浆TG、VLDL、TC