大位阻卡宾及α-二亚胺钯配合物催化构建含氮杂环芳基化衍生物的研究

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1、广东药科大学硕士研究生学位论文分类号：___________密级：__________UDC：___________大位阻卡宾及α-二亚胺钯配合物催化构建含氮杂环芳基化衍生物的研究姓名：胡立群学号：2111540020院系：药学院学位类型：学术学位专业：药物化学研究方向：药物合成与工艺研究导师：申东升教授论文提交日期：2018年5月18日论文答辩日期：2018年5月9日学位授予单位：广东药科大学二〇一八年五月广东药科大学硕士研究生学位论文StudyontheConstrucionofArylatedN-heterocyclicDerivativesCatalyzedbyBulkySterica

2、llyHinderedCarbeneandα-DiiminePalladiumComplexesCandidate：Li-QunHuStudentID：2111540020Affiliation：SchoolofPharmacyAcademicDegreeApliedfor：MasterofMedicineSpeciality：MedicinalChemistrySupervisor：Prof.Dong-ShengShenDayofDefence：May9,2018Degree-Conferring-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversity52

3、018广东药科大学硕士研究生学位论文广东药科大学硕士研究生学位论文大位阻卡宾及α-二亚胺钯配合物催化构建含氮杂环芳基化衍生物的研究摘要含氮杂环的芳基化衍生物常见于天然产物及合成药物结构中。构建芳基化含氮杂环是当前有机合成领域中的热门。而运用钯催化C-H键直接芳基化反应及Suzuki-Miyaura反应是高效构建芳基化含氮杂环的重要手段。其中大多数钯催化剂是以有机膦作配体，该类配体因其优秀的催化活性受到人们的青睐。但由于有机膦配体对空气敏感易失活，对环境有一定的污染，在工业生产上的运用受到了较大的限制。卡宾及α-二亚胺钯配合物是活性较高、制备工艺简单的一类非膦钯催化剂。因此，探索卡宾及α-二亚胺

4、配体的结构与催化性能的规律，筛选能有效催化C-H键直接芳基化反应及Suzuki-Miyaura反应的钯配合物，推动C-H键直接芳基化反应及Suzuki-Miyaura反应的研究将具有重要的理论意义，对含氮杂环芳基化合物的绿色化学合成和低成本生产具有很好的应用前景。本文合成了大位阻的卡宾及α-二亚胺等两类钯配合物，并分别筛选其催化条件，测试催化活性，合成了102个含氮杂环芳基化衍生物。1.合成了4个在N-芳基的4-位具有二苯甲基取代、在2,6-位具有不同烷基取代的苊醌骨架的卡宾钯配合物C1-C4，并筛选C4为催I广东药科大学硕士研究生学位论文化剂经直接芳基化合成了51个五元含氮杂环芳基化衍生物，

5、筛选C2为催化剂经Suzuki-Miyaura反应合成了24个含氮杂环芳基化衍生物。以C4为催化剂，筛选了直接芳基化反应最优反应条件。以DMAc作溶剂，以K2CO3作碱，以PivOH作酸添加剂，以0.05-0.5mol%的C4催化反应，在空气中，130℃下反应12h。随后将此催化体系应用于多种五元含氮杂环与不同溴代芳烃进行的C-H直接芳基化反应，合成了51个五元含氮杂环芳基化衍生物，产率为30-99%。以C2为催化剂，筛选了Suzuki-Miyaura反应最优反应催化条件。以K2CO3作碱，以无水乙醇为溶剂，催化剂用量为0.5mol%，在空气中，80℃下反应4h。随后将此催化体系应用于不同含氮

6、杂环氯代物与不同苯硼酸进行Suzuki-Miyaura反应；合成了24个含氮杂环芳基化衍生物，产率为9-97%。2.合成了在N-芳基的2,6-位上具有大位阻基团的苊醌骨架的α-二亚胺钯配合物K1，并催化直接芳基化合成了27个咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。以PdCl2及α-二亚胺钯配合物K2-K3作对比，证实了K1催化剂的优势。在此基础上，筛选出了直接芳基化反应最优反应条件，即以DMF作溶剂，以K2CO3作碱，以PivOH作酸添加剂，以0.3mol%的K1催化反应，在空气中，130℃下反应12h。随后将此催化体系应用于1A-3C与四种不同溴代芳烃进行的C-H直接芳基化反应，合成了27个咪唑并[

7、1,2-a]吡啶C-3位的芳基化衍生物，产率为43-99%。II广东药科大学硕士研究生学位论文大位阻的卡宾及α-二亚胺钯配合物催化的含氮杂环C-H键直接芳基化反应和Suzuki-Miyaura反应证实，C2、C4和K1催化体系催化条件温和、催化收率较高、底物适用性广、催化活性高、区域选择性好，可在含水有氧下进行，不受严格的无水和惰性气氛限制，能够有效地构建含氮杂环芳基化衍生物，这将对合成氮杂生物活