egfr突变型nsclc细胞egfr表达水平与放射线敏感性的关系

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1、广东药科大学硕士研究生毕业论文分类号：___________密级：__________UDC：___________EGFR突变型NSCLC细胞EGFR表达水平与放射线敏感性的关系姓名：程燕君学号：2111542003院系：临床医学院学位类型：学术学位专业：内科学专业研究方向：肿瘤学导师：张为民教授论文提交日期：2018年3月21日论文答辩日期：2018年5月16日学位授予单位：广东药科大学二〇一八年六月广东药科大学硕士研究生毕业论文广东药科大学硕士研究生毕业论文RelationshipbetweenEGFRgeneexpressionandradiosensitivityinEGFR-mu

2、tantNSCLCcelllineCandidate：ChengYanjunStudentID：2111542003Affiliation：SchoolofClinicalMedicineAcademicDegreeApliedfor：MasterofMedicineSpeciality：InternalMedicineSupervisor：Prof.ZhangWeiminAssistantSupervisor：Prof.XieBoDayofDefence：May2018Degree-Conferring-Institution：GuangdongPharmaceuticalUniversi

3、ty062018广东药科大学硕士研究生毕业论文广东药科大学硕士研究生毕业论文广东药科大学硕士研究生毕业论文广东药科大学硕士研究生毕业论文EGFR突变型NSCLC细胞EGFR表达水平与放射线敏感性的关系摘要研究背景和目的肺癌是世界范围内癌症死亡的首要原因。其中，非小细胞肺癌（nonsmallcelllungcancer，NSCLC）占到80%左右。放疗是NSCLC的主要治疗方式之一，约70%的NSCLC患者需要接受放疗。但NSCLC患者对放射线的敏感性存在明显的个体差异，目前仍然缺少预测放疗疗效的有效指标。前期国内外临床研究发现表皮生长因子受体（Epidermalgrowthfactorrec

4、eptor，EGFR）基因突变的NSCLC患者放疗有效率高于EGFR野生型患者，PFS及OS均显著优于野生型患者。我们前期及Das等的基础研究也发现：EGFR突变型普遍较EGFR野生型NSCLC细胞对放射线敏感，提示EGFR基因状况可能是NSCLC放射线敏感性预测指标之一。但仍有部分EGFR突变型细胞对放射线相对抵抗，且不同EGFR突变型NSCLC细胞放射线敏感性存在差异，提示EGFR基因突变状况可能不是影响放射线敏感性的唯一因素。有研究表明，EGFR野生型的肺腺癌细胞株放射线敏感性与EGFR表达量相关，下调肺腺癌细胞株的EGFR表达，可显著增加其放射线敏感性。但是，对于不同EGFR突变型细

5、胞间EGFR表达量是否存在差异，以及是否会影响其放射线敏感性，尚需要进一步的研究。以吉非替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是EGFR突变型NSCLC一线治疗药物。但遗憾的是，接受EGFR-TKIs治疗10-12个月的患者绝大部分会产生对EGFR-TKIs的获得性耐药。既往研究显示，放射线可逆转EGFR21外显子突变细胞对吉非替尼的获得性耐药，且发现伴21外显子突变的获得性耐药细胞在放射线照射后发生了间质细胞向上皮细胞转化。鉴于EGFR19外显子亦为常I广东药科大学硕士研究生毕业论文见经典突变，放射线可否通过间质上皮转化（mesenchymal-epitheli

6、altransition，MET）逆转EGFR19外显子突变的NSCLC细胞对EGFR-TKI获得性耐药，目前国内外未见报道。本研究拟探讨：1、EGFR突变型NSCLC细胞间EGFR表达量与放射线敏感性的相关性，旨在为NSCLC精准化个体放疗寻找疗效预测指标；2、放射线对EGFR-TKIs获得性耐药细胞的药物敏感性的作用及其可能的机制，为逆转EGFR-TKIs获得性耐药提供新方法。方法1、EGFR突变型NSCLC细胞EGFR表达量与放射敏感性的关系：本研究使用两株EGFR19外显子缺失突变型NSCLC细胞PC-9、HCC827；两株EGFR21外显子L858R突变型NSCLC细胞H1975、

7、H3255及两株EGFR19外显子缺失突变型伴T790M突变EGFR-TKIs获得性耐药细胞PC-9/AB、PC-9/ZD。通过NGS测定EGFR基因状况、Western-Blot法检测EGFR表达量、RNAi沉默EGFR表达、X射线诱导放射抵抗、克隆成型实验检测各细胞放射线敏感性。2、研究放射线对吉非替尼获得性耐药的NSCLC细胞体外逆转耐药及可能的机制：选用人EGFR19外显子基因突变的NSCLC细胞系P