cox-2抑制剂对大鼠椎间盘退变影响的实验研究

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1、南方医科大学2010级硕士学位论文COX．2抑制剂对大鼠椎间盘退变影响的实验研究ExperimentalresearchontheeffectofCOX一2inhibitoronratintervertebraldiscdegeneration课题来源：自选学位申请导师姓专业名培养类培养珐所在学人王坤名朱立新教授称外科学型学术型次硕士研究生院第二临床医学院2013年5月目广州㈣Y2嬲4062必60硕士学位论文COX．2抑制剂对大鼠椎间盘退变影响的实验研究硕士研究生：王坤指导教师：朱立新教授摘要研究背景：在脊柱外科中，腰椎间盘退化性疾病是一种多发病和常见病。而在发生

2、椎间盘退化时，会累及包括椎间盘、软骨终板、关节突及黄韧带等结构都出现不同程度的退化性改变。以往对这方面的研究多集中于对髓核与纤维环上面，血管新生在退行性腰椎间盘疾病中研究不多，随着研究的深入，血管新生在腰椎间盘退化性疾病中发挥着重要作用已经得到一致的认同，然而在血管新生起到的作用则有两种截然不同的说法，一者认为，血管新生能改善病变血运及营养是一种对病变的修复。另～说法则认为，生理状态下的椎间盘为无血供组织，而血管的侵入可能满足了基质金属蛋白酶等基质降解酶激活所需要的条件，从而导致基质的降解，椎间盘发生退变。在过去研究中发现，COX．2在组织局部缺血缺氧时表达上调，

3、并且其上调又能通过自身途径影响新生血管的形成。本实验首先建立大鼠腰椎退变模型，研究不同类型环氧化酶2(COX．2)抑制剂对椎间盘退变模型大鼠的影响，为椎间盘退变疾病的治疗提供参考。随着人口老龄化，脊柱的退行性病变已成为脊柱外科的常见病，而腰椎间盘退变又是脊柱退行性病变中最为多发、最为常见的一个类型。临床多表现为神经根或脊髓压迫后引起的腰疼、下肢放射疼、肌力降低、皮肤感觉异常及肌肉萎缩等。研究结果显示，椎间盘的退行性改变是脊柱退行性变最先发生的部位。虽然至今为止椎间盘的这种退行性病变发生的机制仍未明确，但随着近年摘要来分子生物学的发展，对其机制的研究已经不再局限于传

4、统力学因素，而是从分生角度及免疫角度去探讨椎间盘退行变的成因，如细胞因子和炎症介质介导的髓核细胞凋亡、椎间盘内的蛋白多糖含量减少、新生血管的形成等都被普遍地认为在椎间盘退变的过程中发挥着十分重要的作用。新生血管形成在椎间盘退变过程中的作用，目前仍无定论，国内外许多学者认为，椎间盘中新生血管的形成是椎间盘的一种保护机制，因椎间盘内营养物质主要来自上下终板及纤维环的被动扩散，而椎间盘退变开始后，营养物质的被动扩散减弱，机体为了保证椎问盘内的营养供应及修复退变的椎间盘，椎间盘内代偿性生成血管。但是，持反对观点的学者们认为，本无血管的椎间盘内出现血管，使得椎间盘内本来无活

5、性的基质降解酶原从血液中获得激活的因子，从而使椎间盘的细胞外基质发生降解，最终导致椎问盘发生退变。现在有椎间盘新生血管的形成和盘内蛋白多糖含量的降低及髓核细胞发生凋亡等研究学说。环氧化酶(COX)又称前列腺素内氧化酶还原酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性，是一种双功能酶，目前发现其有两种同工酶：COX．1和COX．2。其中COX．2是诱导型蛋白，目前已证实其在多种恶性肿瘤内血管形成过程中起上调作用。此外，COX．2还是催化花生四烯酸转化为前列腺素类物质的限速酶。COX．2可通过多条途径促进血管生成，如：上调VEGF、bel．2表达；血栓素A2、PGE2等这些由花生四

6、稀酸代谢而来的产物，可促进血管内皮细胞生长、迁移，诱导血管生成；此外，COX．2还可以抑制血管的内皮细胞发生凋亡。应用选择性的COX．2抑制剂可显著地抑制肿瘤内的血管生成。正常的椎间盘内无血管生成，而退变的椎间盘新生血管则较常见。同时，许多研究证实COX．2因子在退变的椎间盘内表达较正常椎间盘内表达明显增高。缺氧诱导因子．10【(HIF．1a)是一种氧依赖转录激活因子，通过与低氧反应元件(HI也)结合，引发下游基因的转录。当哺乳动物的细胞中出现缺氧时，其可诱导机体产生适应性反应，是机体适应低氧环境的重要调节因子。椎间盘发生退变时，营养物质通过终板与纤维环的能力就显

7、著降低，造成椎间盘内部II硕士学位论文相对缺氧环境，近年来研究表明退变的椎间盘内HIF．1a表达较正常椎间盘内明显增高，并且不同的缺氧程度，表达情况不同。由于肿瘤组织生长十分迅速，其生长速度超过血管生成速度，使其形成局部缺氧环境，诱导HIF．1a表达。研究已经证实，在肿瘤内HIF．1a参与血管形成的全过程：(1)启动阶段，其能通过合成一氧化氮使血管舒张，上调血管内皮生长因子及其配体的表达，使血管的通透性增加；(2)进展阶段，其能增加金属蛋白水解酶的表达，使细胞外基质降解、使血管内皮生长因子诱导血管的内皮细胞发生增生与迁徙，在血管生成素．2的作用下，形成结节状的或者

8、锥体状的血