表面静电自组装构建生物相容性和药物控释超薄膜的研究

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1、捕要摘要本文围绕着介入治疗装景材料表面凝血与抗凝血及药物涂层的基本问题，采用超分子静电自组装技术在医用316L不锈钢上构建了抗凝血生物分子多层膜表面；通过调节组装多层膜的分子结构设计了抗凝血和抗菌协同作用的表面{利用壳聚糖pH值响应性引起的去质子化效应获得了药物控释涂层：通过调节组装分子获得了具有指数增长的自组装多层膜，并探索了其在药物控释中的应用。静电自组装和抗凝血生物分子表面固定研究从血液相容性表面设计思想出发，将层层自组装超分子技术应用到介入医用材料的表面设计与修饰中，成功地制备了含有白蛋白的生物惰性多层膜和含有肝素的抗凝血生物活性多层膜表面。在316L不锈钢表面预先吸附一层聚

2、阳离子聚乙烯亚氨而引入正电荷，然后通过白蛋白和聚乙烯亚氨的层层组装构建多层膜。用”5I放射标记白蛋白的方法和电化学阻抗法跟踪了层层组装过程。放射标记实验和电化学阻抗测试研究表明聚乙烯亚氨和白蛋白组装呈线性关系增长。而原子力表征显示通过控制组装层数可以制备致密的白蛋白多层膜涂层，稳定性实验研究显示多层膜在PBS内稳定存在，40天内仍有超过90％的白蛋白存在。体外血小板粘附实验表明这种惰性蛋白的涂层大大提高了316L不锈钢表面血液相容性。研究采用聚乙烯亚氨和抗凝血活性肝素在316L不锈钢表面交替组装成功的固定了肝素多层膜。采用接触角和电化学阻抗实验对其组装过程进行了跟踪。x光电子能谱(x

3、PS)和反射吸收红外光谱测试也表明316L不锈钢表面成功地固定了肝素分子。电化学阻抗和接触角测试表明316L不锈钢表面的肝素多层膜具有良好的稳定性。体外复钙化时间和血小板粘附实验结果表明含有肝素的多层膜涂层大大提高了316L不锈钢表面抗凝血性。静电自组装这种工艺简单、不依赖基材形状的温和的表面固定技术为可工业实现的介入治疗表面抗凝血设计手段提供了一种新途径。生物分子静电自组装与协同效应研究研究采用抗凝血肝素和具有抗菌功能的壳聚糖交替组装构建具有协同抗菌和抗凝血性能的多层膜。石英微天平跟踪了在不同酸性pH值下组装的壳聚糖／肝素多层膜，并用接触角测量和紫外测试研究了环境pH值变化对多层膜

4、表面性能的影响。结果表明壳聚糖，肝素具有很好的自组装性，形成的多层膜晰江土学博士学位论文(2005)存在层间穿插，因而在壳聚糖为最外层的表面存在一些壳聚糖上铵离子与肝素上的阴离子基团形成的正负离子对，其穿插程度及离子对数量受组装pH值的影响：当在低pH值组装的壳聚糖／肝素多层膜与高pH值的环境接触时，由于壳聚糖分子上的铵离子发生去质子化，肝素分子上与壳聚糖分子上铵离子结合的阴离子官能团因此成为自由基团。表面形成离子对中的肝素上的阴离子基团由于壳聚糖的去质子化而被“释放”出来，导致壳聚糖为最外层的多层膜表现出一定的肝素性能，呈现肝索和壳聚糖的协同性能。壳聚糖／肝索多层膜的这种表面性能受

5、层间穿插程度和去质子化程度控制。壳聚糖和肝素组装pH值越低层间穿插程度越高，在生理环境下(pH值7．4)去质子化程度也越高，导致壳聚糖表面表现出更强的肝素性能。染料吸附实验显示去质子化的壳聚糖，肝素多层膜中的自由阴离子基团可大量吸附阳离子，具有pH值控制的装载功能。体外抗凝血实验和抗菌实验表明去质子化的壳聚糖／肝素多层膜具有显著的抗菌和抗凝血协同作用。由具有良好生物相容性的多糖构建的稳定的具有协同抗菌、抗凝血并具有装载药物能力的壳聚糖／肝素多层膜涂层为医疗装置表面功能化设计提供了一种切实有效的方法。壳聚糖去质子化效应与药物控释涂层研究依据研究壳聚糖，肝素多层膜去质子化效应对药物装载量

6、功能的发现。本研究进一步采用一种简单的强聚电解质聚苯乙烯磺酸钠代替肝素与壳聚糖组装研究了壳聚糖去质予化对模型药物装载及释放的影响。接触角和紫外光谱的研究表明，pH2条件下组装的聚苯乙烯磺酸钠(PSS)／壳聚糖多层膜，在高pH值环境下由于壳聚糖的去质子化可以游离出磺酸基团，并能有效提高阳离子药物装载量。溶液中的盐浓度变化可屏蔽多层膜内的正负电荷、影响多层膜的溶胀行为，从而影响阳离子药物的装载量。对带药多层膜在水中的释放行为研究显示，壳聚糖为最外层的多层膜由于壳聚糖去质子化而提高了阳离子模型药物的装载量，但是在pH7．4的水溶液中，其释放速度远远比PSS为最外层的多层膜释放速度快。对带药

7、多层膜在PBS中的释放行为显示，由于盐离子存在减弱了多层膜内聚电解质之间及聚电解质和染料之间的静电作用力并导致多层膜溶胀，加速了模型药物的释放。多层膜药物装载时的溶液中的离子强度和pH值也可通过改变多层膜内染料的分布、多层膜与染料的相互作用及多层膜的溶胀影响其在PBS内的释放速度。利用含有弱聚电解质的多层膜对环境pH值的响应来控制模型药物装载及释放行为丰富了多层膜控释体系，为解决多层膜药物装载提供了一种新的手段。TT捕要指数增长与药物控释涂层研究依据静电自