基于家系weswgs检测denovo突变并预测致病基因的dnria开发及应用

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1、万方数据论文题目：基王塞丕迦S』盟鱼S捡塑9丝塑塑塞变差亟塑』致痘基国的旦巡!△珏筮壁廛答辩委员会主席：赵友麽塾握(生国型堂瞳j匕塞生金型堂婴童瞳2答辩委员会成员：全王基数拯(遏划医抖太堂2签蝰熬援(显州医型太堂2论文答辩日期：二零一四年五月二十七日万方数据温州医科大学硕士学位论文目录缩略词表．．⋯⋯⋯．⋯．．⋯⋯⋯．⋯．．．⋯⋯⋯⋯⋯．2论文．．．．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．⋯．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．，．．3中文摘要．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．

2、．．．3英文摘要．⋯．．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．5引言．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯⋯．．．．．．．．．．．．⋯．．．．．8材料与方法．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10结果．．．⋯⋯⋯．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．24分析与讨论⋯．．．．．．．⋯．．⋯．．．．．⋯．．．．．⋯．．．．．．⋯34参考文献⋯⋯．⋯．．．．．．⋯．．⋯⋯．．．⋯⋯．．．⋯⋯38附录⋯⋯．．⋯．

3、．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．41致谢．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．42综述．．．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯．．⋯⋯．．．．．⋯．．43正文．⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．⋯⋯．．．⋯．．．．．．．．．．．．．43参考文献．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．．⋯⋯．．．．．．．．．．．．．．．．．50学位论文独创性声明．．．．⋯．．．．．．．．．．．．．．⋯⋯．．．．．．．⋯．53万方数据

4、温州医科大学硕士学位论文缩略词表万方数据万方数据温州医科大学硕士学位论文4、提取收集的10个ASD家系的血液样品DNA用于外显子组测序；5、测序得到的原始数据去低质量碱基和接头后与参考基因组比对，去PCR重复序列后得到的唯一比对的序列用于GATK检测突变。6、使用本课题开发的DNRIA软件对GATK的结果进行denovo和稀有遗传突变及致病基因的预测。结果l、基于核心家系高通量测序数据准确检测denOlO及稀有遗传突变并进行致病预测的在线分析软件DNRIA已经构建完成。网址：b丛巳；ZZ!至2：至2垒：至墨墨：兰Q鱼ZQ丝81垒Z

5、i凸d曼21：巳b乜2、对于构建好的DNRIA软件，采用了我们以前项目中测序的32ASD家系的全基因组数据进行软件性能的评价。32ASD家系的项目中我们用DDR及ForestDNM的方法找到的85个位于编码区、UTR区和重要非编码RNA的denovo突变，经Sanger验证，其中54个突变正确31个突变错误。DNRIA软件总共找到了56个突变位点其中52个是阳性结果，4个阴性结果，验证率为92．9％、灵敏度为96．3％、特异性为87．1％。32ASD家系的数据经DNRIA预测找到的稀有遗传的突变位点有2351个，包括Homozyg

6、ous、Compoundheterozygous和Heterozygous。经详细注释后，其中186个注释为有害或功能缺失的突变位点，经Sanger验证182正确，验证率为97．8％。3、采用本研究开发的DNRIA软件对新测序的10个ASD家系的全外显子组数据进行分析找到并验证成功了14个位于编码区域的denOVO突变，包括1个无义突变，6个非同义突变，7个同义突变以：6个位于编码区域的功能缺失或预测为有害的Recurrentheterozygous和Compoundheterozygous突变位点：基于以上信息还预测出四个可能与

7、ASD发病相关的基因PAK2(P=9．88E．05)．SLC6A5(P=0．002441)，DNAH3(P=0．000384)，ANK2(P=0．002495)。结论DNRIA是一款能准确快速检测来源于核心家系高通量测序产生的deF／OVO及稀有遗传突变并预测致病基因的在线分析平台。我们应用该软件对自己测序的10个ASD家系的全外显子组数据进行分析找到了四个可能的致病基因。随着高通量测序技术的飞速发展，DNRIA软件将会在散发性疾病研究中发挥重要的作用。关键字：deHOVO突变；稀有遗传突变：WES；WGS；散发性疾病；ASD：4

8、万方数据温州医科大学硕士学位论文ConstructionandApplicationofDNRIAfordenovoVariantsIdentificationandRiskGenePredictionBasedonWES，WGSAbstractB