肉毒碱对脑缺血损伤保护作用探究进展

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1、肉毒碱对脑缺血损伤保护作用探究进展【摘要】缺血性脑血管病发病率逐年升高，疾病造成患者死亡和严重神经功能障碍，其治疗重点是减少神经单元损伤旨在达到减低死亡率、致残率和提高患者生活质量的治疗目的。目前对缺血性脑血管病的发病机制研究涉及病理、分子生物、生化等多重领域，并提出了以神经细胞、血管为主体的神经单元的概念，以神经单元为基础的脑保治疗正成为临床治疗缺血性脑血管病的主要方向，越来越多的药物和治疗手段被纳入脑保护的研究中。左旋肉毒碱/LC早期临床用于改善心血管疾病的心肌代谢治疗以及改善肾衰竭患者代谢紊乱，目前科学家

2、开始探索其应用于缺血性脑损伤的机制以及评估其临床应用的价值。现研究探讨肉毒碱的脑保护作用，旨在为缺血性脑血管病的治疗提供新的手段。本文主要综述了LC在缺血性脑损伤方面的实验室以及临床研究结果。【关键词】肉毒碱；脑缺血损伤；脑保护doi：10.3969/j.issn.1004-7484(x).2013.07.751文章编号：1004-7484(2013)-07-4122-02缺血性脑血管病是目前导致死亡和残疾的常见原因，疾病可直接导致患者死亡，大部分患者遗留有肢体瘫痪、失语、视力障碍、吞咽困难等严重的神经功能障碍

3、［1］。脑缺血发生后几分钟之内核心区域神经细胞死亡，缺血半暗带区域神经处于缺血缺氧状态。缺血后神经细胞内环境紊乱与线粒体能量代谢密切相关，缺血导致线粒体有氧代谢障碍，生成乳酸和氢离子增多，出现依赖ATP离子泵功能障碍导致离子代谢障碍，随后发生细胞内钙超载，多种活性因子释放，神经细胞死亡［2］。脑保护药物旨在减少处于缺血区域神经、血管损伤，减少神经细胞坏死，达到降低死亡率以及致残率的目的［3］。现研究发现肉毒碱制剂可能通过改善缺血造成的能量代谢障碍等多种途径达到缺血损伤区域脑保护作用，本文就现有研究总结归纳如下。

4、1脑缺血损伤的机制缺血损伤即缺血性脑血管病，是指由于供血障碍导致其供血区域内脑组织变性、坏死、脑功能丧失。缺血期间神经元的代谢与病理生理学脑能量产生的主要底物是糖。当供血充足时，进行有氧糖代谢，其产物丙酮酸进入三竣酸循环产生更多的能量。有氧代谢，每个糖分子共产生38个ATP分子。当供血障碍时，缺氧使糖酵解在缺血与缺氧期进行，丙酮酸代谢成乳酸，此种无氧糖酵解每分子糖仅产生2个ATP,不足以维持神经元的能量需要而致细胞能量衰竭。细胞膜上Na+-k+-ATP泵衰竭，细胞内K+外流细胞外Na+内流，随后钙泵因ATP减少

5、和细胞内Na+增加而衰竭出现细胞内“钙超载”。缺血发生后数风中发生细胞不可逆损伤。同时膜的去极化导致过多的谷氨酸释放，促使兴奋性神经递质释放增加，从而引起大量的去甲肾上腺素/NE、多巴胺/DA和5-轻色胺/5-HT释放至细胞间隙，导致缺血区脑组织细胞外单胺类递质蓄积，产生兴奋毒性作用，又导致K+、Na+、ca2+细胞稳态破坏严重，促进细胞死亡。上述缺血期导致的无氧代谢途中，游离脂肪酸增加，花生四烯酸代谢成血栓素和白细胞三烯素及前列腺素等活性因子，造成细胞损害。缺血缺氧产生组织内氧自由基增多，攻击细胞膜脂、蛋白质

6、、nDNA和RNA等，破坏神经元膜和血管，引起脂质过氧化瀑布效应，蛋白质变性失活，DNA多核昔酸主链断裂，碱基发生修饰,膜通透性、离子转运、膜屏障功能均受影响，造成神经元损伤。2脑保护治疗概念和进展以往缺血性脑血管病治疗除及时恢复缺血区供血外，将针对神经元本身进行的保护、阻断神经元死亡和避免神经元继发性损伤称为脑保护治疗。张伟，赵伟秦［4］就缺血再灌注损伤后神经血管单元的改变所做研究设计观察大鼠缺血再灌注损伤后神经血管单元的病理改变、用免疫组织化学法检测胶质细胞酸性蛋白、水通道蛋白4/AQP4、内皮细胞屏障抗原

7、/EBA、成熟神经细胞核抗原/Neun.层黏连蛋白的动态变化，病理发现缺血早期神经元皱缩、肿胀，后期嗜酸性变和坏死；星形胶质细胞缺血早期肿胀、断裂、坏死，后期增生；血管缺血早期水肿、管壁破坏，后期血管结构重建和增生，证实胶质细胞以及血管内皮细胞的病理改变可进一步加速神经元死亡。新的脑保护概念提出［5］：神经功能损伤治疗不应局限于单一神经元保护，而应着包括胶质细胞在内的作为整体功能单位的“神经血管单元”的维护。神经血管单元由神经元-胶质细胞-血管构成，维持着神经元的正常生理功能以及受损神经元的修复。缺血损伤累及神

8、经细胞、神经元支持系统的胶质细胞以及具有信号转导作用的神经细胞轴突和为组织供能的微血管［6］。因此脑保护研究以神经血管单元保护为基础，强调血脑屏障在脑损伤中的作用，成为研究脑保护治疗的新方向。3肉毒碱脑保护机制3.1参与细胞代谢的机制LC是人体体内能量代谢中需要的天然物质，其主要功能是参与脂类代谢，是细胞能量生产中的重要辅助因子。脂肪酸的降解（分解）即氧化分解有几种形式，最重要的是B-