吉非替尼耐药细胞株nci-h1975gefitinib resistance的建立及耐药机制初探

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1、吉非替尼耐药细胞株NCI．H1975／Ge6tinibResistance的建立及耐药机制初探计：学位论文：41页表格：2个插图：5幅田丽敏指导教师：吕申教授申请学位级别：硕士学位专业名称：病理学与病理生理学论文提交日期：2012年4月论文答辩日期：2012年5月学位授予单位：大连医科大学学位授予日期：2012年6月评阅人：答辩委员会主席：独创性声明卿本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其他教育机构的学位或证书而使

2、用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：l习面继签字日期：墟年』月旦日目录一、摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(一)中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1(二)英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4二、正文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8(一)前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8(一)日fj舌⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯”“⋯“⋯”一⋯一⋯“．．⋯一⋯一“⋯⋯一8(二)材料和方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、10(三)结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14(四)讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯20(五)结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯24(六)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯bD⋯⋯⋯⋯·25三、综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29(一)综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯29(二)参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯35四、附录⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯40五、致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯41吉非替尼耐药细胞株NCI

4、．H1975／GentinibResistance的建立及耐药机制初探硕士研究生：指导老师：指导小组：专业名称：田丽敏吕申教授李梅张秋萍病理学与病理生理学摘要目的：肺癌中最常见的是非小细胞肺癌(non．smallcelllungcancer，NSCLC)，目前手术切除是对其治疗的最有效方法。然而，多数患者在肿瘤发现时己处于临床中、晚期，失去了手术时机，另外即使接受了外科治疗的患者也常需要化疗辅助。因此，化疗仍是目前临床治疗NSCLC应用最广的手段。然而，传统化疗药物因特异性差、毒副作用大临床应用中受到了很大的限制。分子靶向治疗克服了传统化疗的缺点，近年来在肿瘤治疗的应用

5、范围越来越广。以吉非替尼(gefitinib，ZDl839，Iressa)为代表的表皮生长因子受体．酪氨酸激酶受体抑制剂(epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitor，EGFR．TKI)是用于治疗NSCLC最成功的分子靶向药物。它能通过与EGF竞争EGFR结构域中高度保守的ATP结合位点，选择性抑制EGFR酪氨酸激酶活性，阻止EGFR及其转导系统的启动，使RAS／RAF／MAPK转导系统不能被活化，进而抑制肿瘤细胞增殖。研究表明对EGFR—TKI敏感的NSCLC常有EGFRl8、19、21位外显子突变，而这些

6、突变多见于亚裔、女性、非吸烟患者的腺癌；相反，EGFR。TKI耐药NSCLC则常携带EGFR第20位外显子或K．RAS、B．RAF等基因部分外显子的突变。值得注意的是随着EGFR．TKI用药时间的推延，一些原本对该药敏感的NSCLC也会产生获得性耐药，而获得耐药也是用该药治疗失败的主要原因。探讨NSCLCEGFR．TKI获得性耐药的发生机制已成为该药临床应用中亟待解决的问题。传统化疗药物耐药机制包括耐药相关蛋白表达上调、错配修复功能异常、细胞药物外排及解毒作用增强、细胞药物作用靶点变化等，但EGFR．TKI获得性耐药发生机制可能难以用传统化疗药物耐药机制解释。文献报道N

7、SCLC的EGFR．TKI获得性耐药机制主要有以下几种：EGFR20外显子继发突变，引起EGFR的构象改变，使EGFR—TKI失去了作用靶点；K—RAS和(或)B．RAF基因外显子突变，引起信号传导通路下游分子的自身活化或敏感性增强；癌组织通过上皮．间质转化，失去上皮组织特性，使药物失去作用靶点；其它癌基因如MET基因扩增。以上这些机制的产生，特别是基因突变常与细胞的DNA修复功能异常，如错配修复功能异常有关。要研究这些机制，体外EGFR—TKI获得性耐药模型必不可少，目前国内这类模型很少。本研究中我们自建了肺腺癌细胞株NCI．H1975