吡唑并[15-a]嘧啶酮类m通道开放剂脂水分配系数的测定及计算

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1、毗哇并［15-a］嘧啶酮类M通道开放剂脂水分配系数的测定及计算摘要：目的计算并测定毗哇并［1,5-a］嘧陡酮类(PPOs)化合物QO-58，QO-58-L及QO-58-C1的月旨水分配系数，并比较两者的相符程度。方法摇瓶法(正辛醇/水)处理样品，水相用C18固相萃取小柱浓缩，高效液相色谱外标法测定QO-58,QO-58-L和QO-58-C1水相和油相中的浓度，并分别计算其脂水分配系数(logP)o结果QO-58的logP=2.43,QO-58-L的logP=1.07,QO-58-C1的logP=5.50。结论PPOs结构修饰后的脂水分配系数发生了较大改变，与计算结果趋势相符。关

2、键词：高效液相色谱法；QO-58；QO-58-L；QO-58-C1；脂水分配系数DetectionandCalculationforLipohilicity(LogP)ofPPOscompoundMChannelOpenersLIRui-hongl,SHENLi-ru2,QIJin-long3(1.DepartmentofPharmacy,Children^HospitalofHebeiProvince,Shijiazhuang050031,Hebei,China;2.TangshanCityFoodandDrugInspectionCenter,Tangshan063000,

3、Hebei,China;3.DepartmentofPharmacology,HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050071,Hebei,China)Abstract：ObjectiveTocalculateanddetectthelipohilicity(LogP)ofPPOscompound,includingQO-58,QO-58-L,QO-58-C1asMchannelopeners，andtocomparetheconformityoftworesults.MethodsDeterminedbyhighperformanceliqu

4、idchromatography,thepeakareaofQO-58,QO-58-LandQO-58-C1caninfertheirlipid-waterpartitioncoefficient(octanol/water)•ThefixedphaseisSpherisorbCl8(34/118)10L4.6x250mmreversecolumn，andthemobilephasesareacetonitrile-0.2mol/Lammoniumacetate(57:43,QO-58),acetonitrile-0.2mol/Lammoniumacetate(57:43,QO

5、-58-L),methanol-0.2mol/Lammoniumacetate(85:15，QO-58-C1).ResultsQO-58logP二2.43,QO-58-LlogP=1.07,QO-58-C1logP=5.50.ConclusionAfterstructuralmodification,thelipid-waterpartitioncoefficientofPPOswillchange.Softwareverifiesitstrendcorrect.Keywords：HPLC;QO-58;QO-58-L;QO-58-C1;logPM通道是一种电压依赖性非失活的钾离

6、子通道，属于KCNQ家族。越来越多的研宄证实KCNQ基因突变或M通道功能失调与许多疾病有关，并且已经发现一些药物可以通过调节M通道达到治疗作用［1］。PPOs系列化合物是我们发现的结构新颖的具有完全自主知识产权的M通道开放剂。通过药理实验证明优选化合物QO-58,具有选择性高、治疗效果好的优点。QO-58的结构式为：QO-58-L的结构式为:QO-58-C1的结构式为:临床前研宄表明，该化合物对癫痫、疼痛均有效。但其溶解度较差，血脑屏障透过率低。因此，需对该药物进行结构改造，改善溶解度，增大脂溶性，改善血脑透过率，促进新药的进一步开发。脂水分配系数(logP)是用来表示化合物的

7、亲脂性、透过生物膜的性能及与受体(包括酶)间疏水性结合力的一种参数［2］。疏水性影响药物吸收、生物活性、疏水性药物受体相互作用、分子代谢变化毒性等,在定量构效关系的研究中很重要［3,4］。本实验拟通过研宄QO-58及其结构改造后的药物QO-58-L和QO-58-C1的脂水分配系数变化，发现改善其溶解性的结构改造规律。1资料与方法1.1仪器与试剂1.1.1主要仪器LC-20A型高效液相色谱仪（包括LC-20A泵，SPD-M20APDA检测器，SIL-20A自动进样器，岛津LC-solution