临床医学毕业论文环氧合酶2及其抑制剂与动脉粥样硬化的研究进展

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1、环氧合酶2及其抑制剂与动脉粥样硬化的研究进展姓名，2014年6月25日环氧合酶2及其抑制剂与动脉粥样硬化的研究进展【关键词】环氧合酶2;动脉粥样硬化；环氧合酶2抑制剂动脉粥样硬化(AS)所致的心、脑、肾血管疾病是严重危害人类健康的重人疾病。口前认为AS是一种炎症性疾病〔1)。其病理变化具有炎症的基木特征，各种炎症细胞和炎性介质参与了其发病。炎症在AS病变的发生、发展及斑块破裂引发急性冠脉事件屮起了重要作用。环氧合酶(COX)2是炎症介质前列腺素合成的限速酶，具冇促进炎症反应的作用，且在AS病变处广泛表达。所以，COX2有望成为抗AS治疗的新靶点。COX2能够促进炎症细胞合成与释放基

2、质金属蛋D酶(MMPs),MMP能特异性地与细胞外基质(ECM)成分相结合并降解ECM，削弱AS斑块纤维帽的结构，促进斑块破裂和血栓形成。因此深入研究COX2与AS炎症及MMPs的关系，对抗AS和稳定斑块具冇重要意义。本文另探讨了选择性COX2抑制剂潜在的抗AS作用及其安全性。1COX2的生物学特性在30年前就已经发现COX的作用机制〔2),但1988年冰首次克隆出COX1基冈，而COX2在1992年才被发现。人类COX2基因于1995年被克隆，K约8.3kb,位于染色体的lq25.2〜q25.3,铋含10个外敁子，由5'端0.8kb的转录起始位点上游区、6kb的蛋白质编码区和3'

3、端的非编码区组成。人类COX2mRNA编码含604个氨基酸，相对分子质量为72kD的COX2蛋白。COX1是结构型酶，在机体人多数细胞和血小板中表达，COX1诱导血小板产生TXA2,可导致血小板黏附聚集及血管强烈收缩。而COX2是诱导型酶，在正常生理情况下儿乎不表达，但在许多病理条件下，由于内外环境的各种刺激，可使COX2呈过度表达。2COX2与炎症COX2主要在炎症部位细胞屮表达，并受多种炎性细胞因子调节，其代谢产物前列腺素(PG)也具有促进炎症作用。PG巾的PGI2和PGE2是强烈的炎症因子，可使局部血管扩张充血、渗出增加、组织肿胀和痛阈降低。炎症细胞因子如白细胞介素1(IL1

4、)和肿瘤坏死因子a(TNFa)等，可促进COX2表达;抗炎细胞凶子如白细胞介素4(IL4)、白细胞介索3(IL3)和糖皮质激索则可抑制COX2的表达。COX2具有高度的致炎特性，病理情况下表达增加势必促进炎症反应。1COX2与ASCOX2在AS发生发展过程屮具有重要作用。参与AS病损的炎症细胞主要有内皮细胞、单核巨噬细胞和平滑肌细胞，而这3类细胞均可表达COX2。Stemme等〔3〕发现COX2在AS斑块屮的巨噬细胞、一些平滑肌细胞和血管内皮细胞均宥表达。Schonbeck等〔4)发现COX2与巨噬细胞共同存在于AS损害的肩部及脂质核的周围区域,而平滑肌细胞表达低;正常的动脉内皮和

5、屮层平滑肌无COX2表达。McGeer等〔5)尸体解剖发现COX2在AS斑块中的表达水平比正常动脉高4.8倍，并且它们的表达水平与性别、年龄及死因等无关。动物实验发现，载脂蛋白(apo)E缺失小鼠的AS病变处有COX2表达⑹。Burleigh〔7)用LDL受体缺陷型(LDL/)小鼠研究，发现喂Western食物8w的COX2/的LDLR/小鼠与对照组COX2+/+的LDLR/小鼠相比，患AS率降低，用罗非昔布能明显降低LDLR/小鼠的近端主动脉和整个主动脉的AS。因此，认为COX2在LDLR/小鼠促进早期AS损害的形成。该研究还将LDL/鼠分别接受无巨噬细胞COX2的胎肝细胞移植和

6、宥野生型COX2的胎肝细胞移植，发现前者的AS明显减轻，因而从遗传学上说明巨噬细胞COX2表达冇促进AS的作用。Beloqui等(8)测定单核细胞COX2/PGE2不仅可作为亚临床AS无症状患者发生心血管事件的预测冈子,而且有望成为AS干预治疗的特异性靶点。干扰素Y通过蛋白激酶C(PKC)a信号途径，增加巨噬细胞COX2表达以及PGE2分泌。过氧化物酶体増殖物激活受体(PPARY)通过负反馈调节COX2表达。此外，涉及AS形成过程的促炎症反应介质，包括TNFa,IL1,氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)、自由基、内毒素、缺氧、血流动力学应激以及血小板生长因子等，均可诱导COX2表达。

7、COX2及其PG产物可能通过很多机制促进AS:如增加血管通透性，促进单核细胞黏附，诱导巨噬细胞趋化，产生炎性细胞因子，活化白细胞和血小板，刺激平滑肌细胞迁移増殖，活化MMPs等(6，9,10)。AS慢性炎症反应过程，与高血正、高血糖、高血脂、吸烟等多重危险因素宥关，它们可导致内皮细胞活化，多种细胞因子促使单核巨噬细胞演变过程,当巨噬细胞吞噬人量胆固醇和低密度脂蛋白后成为泡沫细胞。此外，更重要的是COX2表达增加，其结果是进一步导致炎症介质增加，组织炎症反应加重〔11)