肝星状细胞活化的功能改变

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1、肝星状细胞活化的功能改变关键词：肝星状细胞活化增殖细胞外基质基质金属蛋白酶细胞因子细胞收缩　　80年代初，Knook等[1]用胶原酶、链酶蛋白酶原位循环灌注法首先成功地分离了大鼠肝星状细胞（旧称贮脂细胞），从此人们开始了肝星状细胞的体外研究。随着细胞学、分子生物学等基础医学科学的发展和应用，人们对肝星状细胞的研究和认识不断深入。目前认为，肝星状细胞是肝纤维化细胞外基质的主要来源细胞，肝星状细胞活化是肝纤维化形成的关键[2,3]，而肝星状细胞活化是一个形态、功能等改变的复杂过程。本文将近年来有关肝星状细胞活化的重要功能改变的研究进行综述。　　1肝星状细胞活化　　迄今

2、，肝星状细胞活化尚无一个确切的定义。但它的主要特征是维生素A脂滴减少甚至消失，粗面内质网增加，细胞增大，向肌成纤维样细胞转化，表达平滑肌α-肌动蛋白，增殖明显，合成大量细胞外基质等[4]。肝纤维化时，四氯化碳（CC14）诱导肝损伤3周后[5]及从正常人或其他动物分离的原代培养7天后的肝星状细胞或传代的肝星状细胞基本具有上述特征，这些细胞被认为是活化的肝星状细胞。一般认为，肝星状细胞活化可分为两个步骤：（1）启动：对促增生和纤维化的细胞因子反应增强。（2）后续活化：对细胞外微环境变化反应加剧。由于炎症反应在肝星状细胞活化中起重要作用，因此，近年来有人将肝星状细胞活化

3、分为炎症前期、炎症期、炎症后期[3]。很多因素参与肝星状细胞活化的调节，其中细胞因子起主要作用。　　2肝星状细胞活化的功能改变　　2.1细胞增殖　　细胞增殖是肝星状细胞活化的重要特征之一。Davis等[6]观察了原代培养的肝星状细胞增殖情况，发现新分离的细胞培养7天后才开始分裂、增殖，同时伴有维生素A脂滴减少，并发现传代肝星状细胞增殖活跃。Shiratori等[7]分离了CC14诱导的实验性肝纤维化大鼠和正常大鼠的肝星状细胞，结果两者的细胞得率分别为（2.3±0.8）×106和（1.2±0.37）×106个/克肝组织，肝纤维化大鼠的肝星状细胞显著多于正常大鼠。肝星

4、状细胞活化增殖的机制不明，一些具有促分裂作用的细胞因子可能起重要作用。据报道，内皮生长因子、成纤维细胞生长因子、内皮素、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子（PDGF）等能促进肝星状细胞增殖，其中PDGF是使肝星状细胞增殖最有效的细胞因子[8]。PDGF分为三个亚型，即PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB，而以PDGF-BB对肝星状细胞增殖作用最强。其机制可能为，PDGF与相应受体结合后激活磷脂酶C，促进磷脂肌醇二磷酸生成二酰甘油和1,4,5-二磷酸肌醇，二酰甘油激活蛋白激酶C，后者活化Na+/H+离子流交换，细胞内pH值升高，细胞内的碱性化是某些RNA转

5、录和蛋白质合成的必要条件之一。蛋白激酶C还可使许多蛋白质磷酸化，从而实现对细胞增殖的调节，而1,4,5-三磷酸肌醇可引起细胞内质网中Ca2+的释放，增加细胞内Ca2+浓度，加快细胞内DNA合成和有丝分裂，促进细胞从G1期向S期转化。　　2.2合成大量细胞外基质　　正常情况下，肝星状细胞合成一定量的细胞外基质，合成的胶原蛋白有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型；粘性蛋白有板层素、纤维连接蛋白、内皮素、腱蛋白、波浪蛋白、分区蛋白；蛋白多糖有透明质酸等。其中胶原以Ⅲ、Ⅳ型为主，而Ⅰ型较少。肝纤维化时大量细胞外基质在Disse间隙沉积，而肝星状细胞是肝纤维化细胞外基质的主产细胞，提示肝星状

6、细胞活化能合成大量细胞外基质。肝纤维化时Disse间隙的大量细胞外基质以胶原为主，尤以Ⅰ型胶原为主，因此对Ⅰ型胶原的研究较多。Shiratori等[7]以3H-脯氨酸掺入法测定肝星状细胞的胶原合成，结果从正常大鼠分离的肝星状细胞胶原合成为每天（2930±728）cpm/3×106个细胞，而CC14诱导的肝纤维化大鼠的肝星状细胞胶原合成为每天（18539±429）cpm/3×106个细胞。Ikeda等[9]发现肝纤维化模型大鼠肝星状细胞合成的胶原是正常大鼠的2.7倍。IP-2）是一种重要的趋化因子，Sprenger等[17]用肿瘤坏死因子（TNF）-α作为刺激因素用

7、酶联免疫吸附法测定了培养的肝星状细胞上清液的MIP-2，结果显示，活化的肝星状细胞显著高于培养早期的肝星状细胞。单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）是一种诱发单核细胞趋化和活化的因子，Marra等[18]发现，慢性活动性肝炎患者的肝脏MCP-1明显高于正常人。肝星状细胞活化还能表达或分泌转化生长因子-β、TNF-α、肝细胞生长因子、成纤维细胞因子、白介素-6等细胞因子[3]。　　2.5细胞收缩　　（1）肝星状细胞位于肝窦内皮细胞与肝细胞之间的Disse间隙内，就解剖位置而言，类似组织的外膜细胞；（2）肝星状细胞表达肌细胞所具有的中间丝、结蛋白；（3）在某些情况下表达

8、平滑肌α-