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1、糖尿病肾病中自噬研究概况中国药科大学，南京江苏，211198摘要：糖尿病引起的终末期肾衰竭使糖尿病的致死率显著增加，需要寻找新的治疗靶点。自噬是一种降解胞浆内容物的代谢过程，对细胞的存活，发展等起重要作用。研究表明，糖尿病肾病中自噬功能紊乱。木文综述了自噬在糖尿病相关肾损伤中的作用，并对肾脏中调控自噬的多种信号通路进行总结。关键词：糖尿病肾病；自噬；肾脏细胞糖尿病肾病(DN)是一种以肾小球滤过率下降，系膜过度肥大及蛋白尿增加为特征的慢性肾脏疾病。高血糖通过代谢及血流动力学途径引起DN。代谢通路有晚期糖基化终产物(AGE
2、s)的沉积，蛋白激酶C及多元醇通路的激活等；血流动力学途径括高血压引起的肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，血管内皮生长因子(VEGF),转化生长因子(TGF-β)及内皮素的增加等，两种途径均能激活细胞内多种信号途径，使TGF-β，VEGF等增加，使细胞外基质过度累积，导致肾小球硬化［1］。自噬是一种降解细胞器及蛋白质等胞内大分子的代谢过程,对维持胞内稳态起重要作用。自噬分为适应性自噬和结构性自噬。能量缺乏时,适应性自噬能产生能量满足机体需求：结构性自噬能移除受损的细胞器并维持基础能量平衡［2］。自
3、噬的促存活作用发生在细胞应激的早期，当细胞持续受到病理刺激时，过度的自噬会引起细胞死亡。自噬参与了DN的发生发展。木文对自噬在DN中的研究进展进行概述。1.自噬概述自噬的核心通路始于胞浆内隔离膜的形成。这些膜融合后形成双层膜的囊泡，即自噬小体。几种关键的分子组件参与了自噬的起始，执行及完成：营养剥夺或雷帕霉素激活Atgl/unc-51-样激酶复合物；ULK1/2复合物通过磷酸化Ambral及Beclin-1增加Beclinl-Vps34复合物的活性。自噬体的延伸由Atgl2-Atg5和LC3-PE介导。自噬体成熟后与溶
4、酶体融合成自噬溶酶体，降解细胞器及蛋白质等大分子［3】。1.DN中自噬的实验研究DN大鼠肾中LC3II水平从1到8周逐渐降低［4］。高糖刺激24h会诱导足细胞自噬并产生大量活性氧［5】，而刺激48h会使足细胞自噬受损［6］,表明持续能量过剩会损伤足细胞自噬。奋报道显示，自噬能促进血清剥夺的肾小球系膜细胞存活［7］。2.DN中调节自噬的信号通路DN相关的胞内信号如AGEs，能量应激，氧化应激等能调节自噬。肾脏是易受能量过剩影响的器官，DN时，营养传感信号mTOR过度激活，AMPK,和Sirtl被抑制，三种营养信号的变化最
5、终抑制自噬［8］。AGEs通过诱导活性氧的产生而激活自噬，而自噬又能清除受损的AGES而维持细胞稳态。高糖，AGES等的积累能产生大量活性氧，进而诱导自噬，自噬介导的受损线粒体的清除能减少活性氧，恢复胞内稳态［9］。内质网是蛋白质折叠运输的主要场所，当错误折叠蛋白质过度累积并超过内质网适疲能力吋，启动未折叠蛋白反应(UPR)。当错误折叠的蛋白质不能通过内质网相关降解被清除时，自噬作为一种替代机制降解蛋白质及受损的内质网。内质网自噬性降解对内质网稳态及更新非常重要［10］。此外，Toll样受体的激活能诱导自噬。3.展望自
6、噬能够移除积累的蛋白质和损伤细胞器，促进细胞存活及组织稳态的修复；而过度的自噬会引起细胞死亡，造成组织损伤。自噬能够被能量应激，氧化应激，ERS等多种信号调控。近年对自噬DN中的研究逐渐增多，但由于自噬的促存活及引起细胞死亡的双重作用，自噬能否成为防治DN的靶点冇待进一步研究。参考文献［1】丁志珍，陈卫东.糖尿病肾病发病机制研究进展［」］.中华全科医学,2011,9(2>:284-285.[2]KimKH,LeeMS.Autophagy--akeyplayerincellularandbodymetabolism[J]
7、.NatureReviewsEndocrinology,2014,10(6):322-337.[3】邱冬梅，陈莉.细胞自噬：病理学研究的新热点[j】.临床与实验病理学杂志，2012,28(3):309-313.[4]WuWH,ZhangMP,ZhangF,etal.Theroleofprogrammedcelldeathinstreptozotocin-inducedearlydiabeticnephropathy[J]Journalofendocrinologicalinvestigation,2011,34(9):
8、e296-e301[5]MaT,ZhuJ,ChenX,etal.Highglucoseinducesautophagyinpodocytes[J].Experimentalcellresearch,2013,319(6):779-789.[6]FangL,ZhouY,CaoH,etal.Autophagyattenuatesdia
