survivin与脑胶质瘤

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1、Survivin与脑胶质瘤　　1Survivin结构和生物学特征　　Survivin由Ambrosini等[3]于1997年发现。Survivin基因由效应蛋白酶受体EPR-1cDNA在人类基因库杂交筛选分离出来,定位于人类染色体17q25,分子量16.4kD,全长14.7kb,由三个内含子和四个外显子组成,编码142个氨基酸,Survivin和EPR-1位于同一基因簇,并存在广泛的互补。Survivin是IAP家族中迄今为止发现的分子量最小、抗凋亡作用最强者。Survivin具有和其他IAP成员不同的独特的形态结构,仅包含一个部分保守的BIR序列而没有梭基末端的指环状结构。至今已发现

2、4种Survivin的mRNA变体，共产生5种蛋白亚型，即Survivin、Survivin-2B、Survivin-δEx-3、Survivin-3B和Survivin-2α。其中Survivin-δEx-3的抗凋亡活性与Survivin相同,而Survivin-2B则无抗凋亡活性,且有可能是Survivin的一种天然拮抗剂[4]。晶体结构显示SurvivinN端结合有Zn2+的BIR结构域与C端65个氨基酸组成的两性α螺旋相连接[5-6]。Survivin通过分子间锌原子的对称相互作用形成二聚体,与二聚体相连的C端α螺旋相互作用形成大约70个氨基酸长的溶剂可接近的疏水表面。Surv

3、ivin二聚体形式和围绕Asp-71的扩大的负电荷表面对阻碍凋亡和保护倍体型是必需的。这些发现为Survivin在抑制凋亡和调节细胞分裂中发挥作用提供结构基础。　　Survivin主要通过以下几种机制发挥其抗凋亡功能[7]：(1)Survivin通过与Smac/DIABLO结合，对抗其协助凋亡功能。Smac/DIABLO作为一种前凋亡蛋白，参与激活caspase-9，启动后继的凋亡程序，Survivin与其结合可拮抗凋亡程序的启动。(2)直接与细胞死亡蛋白激酶caspase-3及caspase-7相结合并抑制它们的激活,从而阻断下游细胞死亡的共同通路。(3)与细胞周期调控因子CDK4结

4、合形成Survivin-CDK4复合物,使得p21or-associatedendothelialcellsderivedfromgliomas,TuBECs)中Survivin的过度表达却可以保护正常血管免受药物毒性的作用[17]。此外，Survivin在体内可产生自身抗体，Soling等[18]研究发现：使用ELISA法测定外周血中的Survivin抗体，有助于对脑肿瘤病人进行诊断与追踪观察。在药物治疗方面，Hassounah等[19]发现：环格列酮可下调胶质细胞Survivin的表达水平，故认为其可作为潜在的胶质瘤治疗药物。　　3Survivin在胶质瘤靶向治疗中的作用　　3.1

5、Survivin与药物治疗Survivin是活性很强的凋亡抑制蛋白,抑制Survivin的功能可以促进肿瘤细胞凋亡而起到治疗肿瘤的作用。有研究证实了细胞周期蛋白cdc2激酶抑制剂flavopiridol可以通过阻断cdc2对Survivin的磷酸化作用而使之失活，从而促使肿瘤细胞凋亡。抗微管药物如长春新碱、硫酸长春新碱和诺考达哩，它们均可阻止Survivin蛋白结构中特定区域与微管结合，间接抑制Survivin[20]。有研究发现，用肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体的增敏剂白黎芦醇诱导细胞发生G1期阻滞时，Survivin表达降低，且肿瘤细胞更易发生凋亡[21]。Silibinin是一种

6、无毒的天然存在的黄酮类化合物，能够下调SurvivinmRNA和蛋白表达[22]。赫达霉素可以通过与Survivin启动子结合，阻止其基因转录，下调Survivin的表达。总之，靶向Survivin治疗下调Survivin的表达，不仅可以延缓肿瘤生长、提高肿瘤细胞的凋亡率，还可以增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性[23-24]。　　3.2Survivin与基因治疗腺病毒载体是各种基因治疗的基础，是目前多种基因治疗的主要手段和前提。通过腺病毒载体，运用RNA干扰技术抑制Survivin，能够诱导胶质瘤U251细胞凋亡，抑制肿瘤生长[25]。RNA干涉技术是一种崭新的基因封闭技术，利用双链RN

7、A诱导的序列特异的转录后基因沉默。甄海宁等[26-27]观察针对Survivin基因的短发卡RNA(shRNA)对人脑胶质母细胞瘤U251细胞在体外凋亡的影响，结果显示：U251-SR凋亡细胞明显增多，并呈现典型的细胞凋亡形态学改变;流式细胞术定量分析凋亡细胞数量，显示与U251(2.1%)和U251-P(2.7%)相比，U251-SR凋亡细胞增加约6倍，达14.4%。表明针对Survivin基因的shRNA能够在体外诱导U251细胞发生大量凋