外周5-ht与相关疾病的研究进展

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1、外周5-HT与相关疾病的研宄进展林闽傅继华(中国药科大学生理教研室南京211198)【摘要】5-HT是一类重要的祌经递质和信号分子，在中枢祌经系统和外周均发挥重大作用。木文主要综述了与外周5-HT相关的疾病，以及对5-HT作为相关疾病治疗新靶点的展望。【关键词】5-HT5-HT受体最新进展靶点【中图分类号】R457.2【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)49-0057-021.5-HT及其受体5-HT乂名血清素，是体内重要的自体活性物质和中枢神经递质［1］。在人体内，约90%5-HT由肠道嗜铬细胞合

2、成。嗜铬细胞摄取色氨酸，在TPH1的作用下转化为5-羟色氨酸，然后在芳香族氨基酸脱狻酶的作用下转变为5-HT,储存于囊泡内，与ATP—同储存于嗜铬细胞颗粒内。在刺激因素作用下，5-HT从颗粒内释放，弥散到血液中，输送到全身各部位发挥作用［2］。5-HT在中枢祌经系统和自发性祌经系统中发挥巨大作用。在中枢祌经系统，5-HT作为中枢神经递质，主要分布于松果体和下丘脑，参与心情、痛觉、睡眠和体温等牛.理功能的调节。中枢神经系统5-HT含量或功能异常，可能与精神病，偏头痛等多种疾病的发病有关，相关研宄较为全面和成熟［3］。在外周

3、，血清素调节血管收缩和舒张，胃肠运动性，细胞增殖，凋亡和血小板聚集。5-HT通过与5-HT受体(5-HTR)结合发挥作用。5-HT受体亚型复杂，现已发现有7大类受体存在，即5-HT1-7受体。这7类受体又被进一步分为若干个亚型［4］。目前，对5-HT1受体和5-HT2受体的研究最为广泛。5-HT1受体乂被分为5-HT1A-1F受体亚型，而5-HT2受体被分为5-HT2A受体、5-HT2B受体和5-HT2C受体［5］、5-HT受体家族的复杂性表明决定了5-HT可通过多种途径产生多种作用。5-HT与不同的受体亚型结合，可产生

4、不同的生物活性。针对5-HT而研发的药物也因此产生多种药理作用。5-HT在中枢及外周神经系统中都发挥重要的作用。虽然接近98%的5-HT存在外周，然而对于5-HT的生理功能的认知主要集中于中枢系统，对于其外周作用尚未得到广泛而深入的研宄。随着近几年越来越多的关注，5-HT外周作用得到了一定程度的挖掘，以下就外周5-HT与相关疾病的作用作进一步的阐述。2.5-HT与相关疾病2.15-HT2受体与肝胆相关疾病5-HT是一种具冇多种生理功能的物质，具冇促进多种组织细胞增殖的作用，如血管平滑肌细胞、乳腺细胞等。在增殖过程中5-H

5、T2A受体是其结合并发挥作用主要的受体类型。在肝脏中，肝细胞、胆管细胞、血窦内皮细胞、星形细胞等都有不同类型的5-HT受体,5-HT参与了肝纤维化、肝脏血流的调节和胆管细胞再生等多种生理过程。当前研宄表明，部分肝切除后的肝再生需要大量生物分子组成的三大信号网络，即细胞因子、生长因子一级代谢性介质。肝脏高效而同步再生需要这些信号的精确融合才能得以实现。而在众多参与肝再生的因素中，血小板和血小板源5-HT引起了学者高度重视。有文献指出，慢性肝病通常与血小板减少症或血小板疾病相关。而近期研究则发现，是小板源5-HT是血小板参与

6、肝再生的主要物质。Lesurte等［3］的研究表明，在部分肝切除后，5-HT受体亚型2A和2BmRNA表达增加，而这些受体的桔抗剂则可抑制肝细胞的再生。在血小板减少的小鼠中，激活5-HT可恢复肝细胞的增殖。此外，在敲除去其限速合成酶tphl的小鼠中，由于不能合成外周5-HT，在肝部分切除术后也表现出了肝再生不全的现象，而在注射5-HT前体5-羟色氨酸后这一现状可得到明显改善。亦有研究发现［6］，当给予5-HT2受体拮抗剂时，可阻碍大鼠部分肝切除后的肝再生作用。而酮舍林的这一作用仅发生在当其给药吋间靠近G1/S调控点,这表

7、明5-HT2受体信号在5-HT激活大鼠肝DNA复制中起到调控作用。5-HT激动剂稳定肝脏微循环并防止部分肝移植的失败。类似地，5-HT受体激动剂通过依赖血管内皮细胞生长因子的途径改善老年肝灌注和通过恢复老年小鼠肝再生的不足。越来越多的证据表明，5-HT参与肝脏的许多病理条件。例如，5-HT促进在缺血/再灌注后组织损伤的修复。近期对TPH1缺陷的小鼠研究中p］,在其血小板功能受损和免疫性血小板减少的情况下，研究血小板在正常肝缺血再灌注损伤的作用。发现无论抑制血小板功能或是血小板耗尽均不能减少缺血后的组织损伤。然而相反的是，

8、缺血后造成的炎症免疫，以及肝脏再生乃至而后的组织修复，在无功能性血小板的动物体内均受到严重阻碍。这一结果揭示了血小板是通过调节炎症免疫反应和5-HT的释放来参与其在缺血后不同阶段的组织修复。脂肪性肝炎是常见的另一种肝脏疾病，可发展成肝纤维化和肝硬化。脂肪性肝炎0前己被认可是“二次打击”的结果。第一步打击主要是肝细胞内