马正良缺氧缺血性脑损伤的分子机制研究进展课件

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1、缺氧缺血性脑损伤的分子机制研究进展徐州医学院附属医院麻醉科马正良曾因明缺氧缺血性脑病（Hypoxic-ischemicencephalopathy)☆是威胁围产期新生儿生命及导致神经后遗症的严重疾病☆本文将近年有关新生儿HIE发病机制的临床和动物实验研究综述如下一、能量代谢障碍☆最近研究发现，脑缺血缺氧后能量耗竭不仅发生在缺血缺氧的早期，而且发生在12小时后，因此这种能量代谢障碍是双相的，也许这就是发生延迟性神经元死亡或凋亡的主要原因。一、能量代谢障碍☆Aito等在动物实验中发现,在大鼠皮层神经细胞培养基上，使用中等剂量的氧化剂过氧化氢一小时后孵化，脑细胞内

2、ATP在短期内急剧下降致对照组的49%，在用氧化剂后12小时恢复到91%，但在24小时后,ATP的水平又降低至61%。二、兴奋性氨基酸（EAA）及其受体的作用☆兴奋性氨基酸（Excitoryaminoacid,EAA)及其受体在HIE发病中起重要作用☆通过激活NMDA受体，使钙通道开放，促使钙离子的大量内流；激活非NMDA受体，使Na+内流增加，加重细胞水肿二、兴奋性氨基酸（EAA）及其受体的作用☆Groenendaal等使用质子核磁共振波谱技术监测发生严重窒息的新生儿脑组织中谷氨酸盐的含量，结果发现患儿在生命的初期均表现为基底节部位谷氨酸盐含量明显增高。二、

3、兴奋性氨基酸（EAA）及其受体的作用☆NMDA受体是谷氨酸受体的一种主要亚型，广泛分布于中枢神经系统，以大脑皮质、小脑、海马和纹状体最多，脑干及下丘脑较少。☆由于未成熟脑含有更多的NMDA受体，而且对EAA更敏感，所以更易因NMDA受体毒性作用而造成脑的严重伤害。二、兴奋性氨基酸（EAA）及其受体的作用☆Follett等研究也发现，在出生7天大鼠使用非NMDA受体兴奋剂AMPA时，白质及少突胶质细胞易受损害，但当使用非NMDA受体拮抗剂6-nitro-7-sulfamoy-lbenzo(f)quinoxaline-2,3-dione,NBQX）白质及少突胶质细

4、胞受损明显减轻，这也从一个侧面证明兴奋性氨基酸及其受体在HIE中的作用。三、钙离子毒性☆ATP不足，使钠、钾泵功能障碍，导致电压敏感性钙通道开放，钙泵失活使细胞内钙离子排出障碍，终使细胞内钙超载，进而又可介导兴奋性神经递质释放，后者兴奋NMDA受体进一步使受体门控钙通道开放。三、钙离子毒性☆Frantseva等通过研究海马椎体神经元细胞内钙动力学变化时发现：在缺血所致的细胞内自由基产生减少、线粒体功能障碍的同时，用线粒体钙指示剂测定线粒体内钙浓度表明，线粒体内钙离子明显积聚。四、自由基损伤☆自由基产生过多造成脑缺血再灌注损伤的机制已为众所周知，其在HIE中的作

5、用也同样重要。四、自由基损伤自由基对新生儿时期脑组织更易造成选择性的损害作用:☆未成熟的神经系统自由基清除能力不够，如谷胱甘肽过氧化物酶的活性较低，不能维持中枢神经系统中有足够谷胱甘肽储存；☆与成熟脑相比，未成熟脑中含有较多的自由Fe。因此，当由于保护机制不力而导致细胞内H202增加时，可与自由Fe发生反应，产生较多的OH，造成神经细胞的损害。四、自由基损伤☆Kiyotake：在使用自由基清除剂MCI-186（3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）治疗HIE的新生大鼠时发现，当腹腔注射MCI-1863mg/kg、6mg/kg、

6、9mg/kg后动物脑损害程度明显低于对照组，而且呈剂量相关性。五、一氧化氮（Nitricoxide）☆在脑缺血或缺氧再灌注损伤中，NO的神经毒性作用已经临床和动物实验证实，在缺血缺氧后一定时期，实验动物或患儿血中和脑脊液中NO的含量明显增加。五、一氧化氮（Nitricoxide）☆Ergenekon：因窒息所致的17例HIE的新生儿中，在窒息发生后的24~72h内，患儿血和脑脊液中NO的浓度和新生儿HIE的病情严重程度成正比。五、一氧化氮（Nitricoxide）☆Zubrow：当预先使用NOS抑制剂N-nitro-L-arginine(NNLA)，新生猪大脑

7、皮层神经元上Bax蛋白的基因表达明显少于单纯低氧组，与常氧组相似；而且神经元细胞核DNA裂解的程度也明显小于单纯低氧组，表明NO参与了细胞凋亡和对DNA的裂解过程。六、炎性细胞及炎性细胞因子☆在新生大鼠发生缺氧缺血损害短期内可见中性粒细胞、活化的巨噬细胞和小神经胶质细胞的聚集以及多种炎性细胞因子如白介素（IL-1）和肿瘤坏死因子（TNF-）基因表达及活性的增加，而且这些变化程度高低与脑损害的程度密切相关。六、炎性细胞及炎性细胞因子☆但当中性粒细胞缺乏或使用某些炎症细胞因子抑制剂如IL-1受体拮抗剂或血小板活化因子（PAF）受体拮抗剂如已酮可可碱(Pento

8、xifylline)则可产生神经保护作