药剂学课件10

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1、第五章药物制剂的稳定性第一节概述一、内容药物制剂的稳定性包括化学稳定性、物理稳定性、微生物稳定性三个方面。化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。微生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。二、研究药物制剂稳定性的意义药物分解变质药效降低产生毒副反应造成经济损失药物制剂的稳定性研究对于保证产品质量以及安全有效

2、具有重要的作用。新药申请必须呈报有关稳定性资料。为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。三、研究药物制剂稳定性的任务研究药物制剂稳定性的任务，就是探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。具体的是考察环境因素（如湿度、温度、光线、包装材料等）和处方因素（如辅料、pH值、离子强度等）对药物稳定性的影响，筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物

3、制剂。第二节药物稳定性的化学动力学基础一、反应级数研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。降解速度与浓度的关系：dC/dt为降解速度；k—反应速度常数；C—反应物的浓度；n—反应级数；n=0为零级反应；n=1为一级反应；n=2为二级反应，以此类推。-dC/dt=kCn（一）零级反

4、应零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中光的照度等影响。零级反应的微分速率方程为：-dC/dt=k0积分得：C=C0-k0t式中，Co—t=0时反应物浓度；C—t时反应物的浓度；ko—零级速率常数，单位为mol.L-1s。C与t呈线性关系，直线的斜率为-ko，截距为Co。(二）一级反应一级反应速率与反应物浓度的一次方成正比。其速率方程为：-dC/dt=kC积分式为:lgC=kt/2.303+lgCo式中，k——一级速率常数，其量纲为[时间]-1，单位为S-1（或min-1,h-

5、1,d-1等）。以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.303，截距为lgCo。通常将反应物消耗一半所需的时间为半衰期（halflife）,记作t1/2，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。t1/2=0.693/k对于药物降解，常用降解10%所需的时间，称十分之一衰期，即有效期，记作t0.9，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。t0.9=0.1054/k如果反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比的反应，称为二级反应。若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出

6、一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。第三节制剂中药物的化学稳定性降解反应水解氧化光降解异构化聚合脱羧一、制剂中药物的化学降解途径其他（一）水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酯类）。1.酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反

7、应进行完全。酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。2.酰胺类药物的水解氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化，即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的

8、质量，甚至成为废品。（二）氧化（三）光降解系指药物受到光线辐射作用使分子活化产生分解的反应。光能激发氧化反应，加速药物的分解，其速度与系统的温度无关。光敏感的药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等。1.异构化异构化一般分光学异构(opticalisomerization)和几何异构(geometricisomerization)二种。通常药物异