rhoa与胃癌的相关研究进展

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1、RhoA与W癌的相关研宄进展【摘要】胃癌是我国高发的恶性肿瘤之一，占全世界发病患者的40%左右，年发病在20/10万。目前就诊的胃癌患者大部分为中晚期，占70%以上，5年生存率在10%左右，患者死亡的主要原因为浸润及转移。对于晚期胃癌，目前主要应用化疗结合生物靶向治疗等手段。但胃癌对于化疗存在多药耐药，使得针对胃癌的治疗存在困难，缺乏有效的治疗手段。针对胃癌浸润转移及多药耐药的相关分子机制目前仍不甚明确。本文对RhoA与胃癌的相关研究进展展开一综述。【关键词】RhoA;胃癌；多药耐药DOI：10.14163/j.cnki.ll-554

2、7/r.2016.22.202RhoA为RasGTP酶超家族的成员之一，通过其分子开关作用，参与调节细胞的运动、粘附及细胞骨架重排，是下游基因调节信号通路的重要组分，在胃癌细胞的浸润、转移及多药耐药机制中发挥了重要作用。1RhoA的结构和功能1.1RhoA的结构RhoA是Ras超家族小GTP酶组分之一，分子量21〜25kDa。以GTP结合的活性形式及GDP结合的失活形式存在，起到细胞进程中转导通路的分子开关作用。1.2RhoA的功能RhoA在人类癌症中常过表达［1］。鸟嘌呤核苷交换因子（GEFs）促进GDP结合状态转换为GTP结合状态

3、，而GTP酶激活蛋白（GAPs）强化内在的GTP酶活性，从而使其失活。其静息时，与GDP结合滞留于胞质中，呈无活性状态。当受到细胞外刺激时，GDP转变为GTP，RhoA获得活性，转位到细胞膜上，从而发挥细胞内信号转导作用。RhoA活性及失活状态可被GDP/GTP交换蛋白或GTP酶活化蛋白调节。研宄发现RhoA活性增强可明显促进肿瘤细胞生长，这可能跟CyclinDl的表达因RhoA的过度激活而被促进有关，提示胃癌的发生、发展与可能与RhoA过度激活有关［2］。2RhoA与胃癌2.1RhoA与胃癌的侵袭和转移胃癌的侵袭和转移是一个复杂的多

4、步骤过程，主要包括细胞粘附、基质降解及远处侵袭3个环节。在胃癌组织中，RhoA的表达据报道与肿瘤发生、发展和浸润转移密切相关。RhoA在肿瘤形成过程中是过表达的，有报道称RhoA与胃癌的增殖及浸润有关［3］。RhoA活化后作用于下游效应蛋白Rho相关激酶(Rhoassociatedkinase,ROCK)或mDia，进而调节细胞骨架重组，使肿瘤发生侵袭和转移。此外，活化的RhoA通过级联反应激活MMP-2、cyclinD1、E-cadherin、uPAR等因子，这些因子的活化与肿瘤细胞凋亡、增殖、粘附密切相关。研宄显示RhoA在胃癌中

5、的表达明显高于癌旁和正常胃黏膜，并且其表达仅与胃癌患者的浸润深度有关［4］。Xu等［5］的研宄显示Wnt5a可以通过PI3K/GSK33/RhoA信号通路促进胃癌细胞的迁移。在胃癌标本TNM分期研宄中，RHOA高表达者五年生存率为28%,低表达者为62%。RhoA表达与胃癌分期、淋巴结转移、组织学类型显著相关。近年认为转录因子NF-KB和AP21的转录水平因RhoA的激活被促进，RhoA的激活还可以调节增强p27，p21，cyclinDl的活性，导致细胞的增殖［6］。研宄发现RhoA活性增强导致的p27，p21,cyclinDl的活性

6、的增强可明显促进胃癌细胞SGC7901细胞生长。肿瘤细胞的一个重要特点是细胞周期异常。研宄发现胃癌细胞进入S期比例可因正显性突变V14RhoA蛋白的表达明显增大。2.2RhoA与胃癌化疗的多药耐药化疗耐药是胃癌化疗效果的主要障碍，对于是否RhoA的表达影响了胃癌细胞对化疗的反应值得研宄。樊代明领衔的项目组对胃癌细胞MDR的分子机制进行了长期研宄，首次报道了RhoA参与胃癌MDR的调控。王旭青等[8]研宄发现胃癌细胞SGC7901生长可明显因RhoA活性增强而得到促进。引人注意的是:与对照细胞相比，转染V14RhoA的细胞可降低胃癌细胞

7、对化疗药物的敏感性，这一点提示不仅胃癌的发生有RhoA参与，还可能参与胃癌多药耐药机制调控也有RhoA参与，但需进一步研宄其作用机理，作者的研究显示RhoA在胃癌细胞中的过表达导致了其对泰素及长春新碱的耐药，从而与不良预后有关。RhoA调节细胞凋亡的确切机制还不清楚，但其耐药性针对化疗药物种类的不同而不同。为鉴定RhoA引起化疗耐药的确切靶点，对于亲本及RhoA转染的细胞提取RNA进行cDNA微阵列分析。鉴定了许多转录的改变，大部分与化疗耐药无明显相关。但是，抗氧化相关蛋白及NF-KB信号通路被认识。特别是超氧化物歧化酶基因的表达与R

8、hoA表达相关。该研宄显示：RhoA表达受到干扰后不仅Bcl2家族分子被抑制，并且激活了凋亡诱导因子及大量的caspase家族分子，这表明肿瘤凋亡的趋势可因胃癌细胞RhoA表受抑制明显增强。也有研宄显示转染显性活性Rho