结晶与重结晶杂谈-20081102-徐云根

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1、结晶与重结晶杂谈徐云根中国药科大学2008年11月2日---浙江国邦药业有限公司目录一、重结晶的过程及注意事项二、药物重结晶溶剂的选择原则三、特殊重结晶法简介四、重结晶与药物晶型一、重结晶的过程及注意事项重结晶是有机制备实验中最常用也是最重要的技术之一。是纯化精制固体有机化合物的手段之一。重结晶提纯法的原理是利用混合物中各组分在某种溶剂中的溶解度不同，以及溶解度随温度的升高而增大，选择适当的溶剂，加热将固体溶解制成饱和溶液，然后使其冷却，析出晶体。让杂质全部或大部分留在溶液中（或被过滤除去）从而达到提纯的目的。重结晶

2、的过程其实就是结晶的过程，可以降温析晶，也可以溶剂选择性析晶，结果都是让物质以晶体形式析出。重结晶和结晶的唯一区别就是结晶是一种自发过程，它一般指物质从液体或者溶液当中成晶体的变化。但是重结晶，特指通过结晶手段来进行分离纯化的过程。重结晶的一般过程：包括溶剂的选择、固体的溶解、活性炭脱色、趁热过滤、结晶、抽滤洗涤晶体、干燥晶体等步骤。1．溶剂的选择理想的溶剂，应具备的条件：（1）不与被提纯物起化学反应；（2）对被提纯物应在沸腾、或接近沸腾时溶解度很大，而在室温或低温下溶解度很小；（3）对杂质的溶解度应非常大或非常小，

3、这可使杂质留在母液中，不随提纯物析出，或使杂质在热过滤时除去；（4）沸点较低，易挥发，易与被提纯物分离；（5）能给出好的晶型；（6）价廉易得，且毒性小；（7）安全；（8）尽可能选择单一溶剂，这样在大生产时也可较好的解决母液回收套用问题，降低成本。在选择溶剂时可根据“相似相溶”的一般原理，因为溶质往往易溶于结构相似的溶剂中。“相似相溶”规律溶剂选择方法：取约0.1g粗产物置于一小试管中，滴入约1ml某溶剂，不断振摇，观察是否溶解，若很快全溶，表明此溶剂不适用；若不溶，可加热并观察现象，如仍不溶，可逐步滴加溶剂，每次约加

4、0.5ml，至3～4ml，若沸腾下仍不溶解，说明此溶剂不适用。总之，应能使粗产品溶于1～4ml沸腾的溶剂中，室温下或冷却能析出较多的结晶的溶剂才适用。若未能找到某一合适溶剂，可考虑选用混合溶剂。混合溶剂通常由两种互溶的溶剂组成，其中一种对被提纯物溶解度较大，而另一种的溶解度较小。2．溶解制成饱和溶液溶解固体常用锥形瓶或圆底烧瓶作容器。先加入比计算量略少的溶剂，加热至沸腾，若固体未全溶解，再分批添加溶剂至恰好溶解，最后再多加20%～100%的溶剂将溶液稀释，否则乘热过滤时容易析出晶体。若用量为未知数，可先加入少量溶剂，

5、煮沸仍未全溶，渐渐加至恰好溶解。每次加入均要煮沸后作出判断。注意：（1）不要因为重结晶的物质中含有不溶解的杂质而加入过量的溶剂，如果在预试验中已确定有不溶的杂质存在，就不能期望加入过多的溶剂以得到透明的溶液。（2）为避免热过滤时晶体在漏斗上或漏斗颈中析出造成损失，溶剂可稍过量，一般控制在已加入量的20%左右。（3）为在遇到问题时用来引发结晶，常在溶样前留取极少量的粗品以备作晶种使用。（4）若用混合溶剂重结晶，首先将样品溶解在沸腾的易溶解的溶剂中（这时温度亦不应高于样品的熔点），再缓慢地分次加入另一种溶剂，并进行振摇或

6、搅拌直至沸腾的溶液中出现浑浊，最后再补加少量第一种溶剂使溶液刚好澄清。倘若加入的第二种溶剂的沸点比第一种溶剂的沸点低，就应让溶液冷却到第二种溶剂沸点的温度之下，方可加入第二种溶剂。3．活性炭脱色当固体物质全部溶解后，即可趁热过滤。若溶液中含有有色杂质，则要加活性炭脱色，这时应移去火源，使溶液稍冷，然后加入活性炭，继续煮沸5～10min，再趁热过滤。活性炭可吸附有色杂质、树脂状物质以及均匀分散的物质。活性炭的用量一般为干燥粗产物重量的1～5%.4．趁热过滤为了使过滤操作进行得快，一般选用预先烘热好的无颈漏斗或热水漏斗和

7、折叠滤纸。无颈漏斗热水漏斗热过滤装置折叠滤纸折叠滤纸的折法：12345610987在折纹近集中点处切勿重压，否则在过滤前滤纸的中央易破裂。使用前要将折叠滤纸翻转，以免过滤时手上的污物带入滤液中。趁热抽滤：尽管减压抽滤的速度较快，但用在这里并不好，原因在于减压下热溶剂易于蒸发，溶液易浓缩并冷却，以致晶体过早析出，使杂质易夹裹在晶体中，影响重结晶效果。注意事项：（1）为了能顺利进行抽滤，应将抽滤漏斗预热，同时，应调节水泵抽气量至适当的大小，以避免或减少抽滤过程中晶体的析出。（2）溶样后，若溶液澄清透明，确无不溶性杂质,且

8、不是终产物，可以省去热过滤一步操作。5．结晶将热过滤得到的滤液放置在室温下冷却，使其慢慢析出结晶，而不能急冷滤液，因为这样形成的结晶较细，而且容易夹有杂质。如果结晶在过滤时很快析出，为得到较好的晶形，可将滤液重新加热溶解，让其在室温慢慢冷却即可。注意事项：（1）如滤液冷却后不结晶，通常可加入少许事先留下的样品细晶粒于溶液中，诱发结晶。另一种方法