恶性淋巴瘤的生物导向治疗

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1、恶性淋巴瘤的生物导向治疗湖南省肿瘤医院何执鼎前言过去20年，恶性淋巴瘤的细胞毒药物治疗，虽然近期疗效及缓解率取得了明显的步，但远期疗效和远期生存率并未取得肯定的进步，而以人源化的代单克隆抗体（monoclonalAntibodyMB）为重点,包括基因治疗在内的淋巴瘤靶向生物治疗确取得了明显的进步，特别是在治疗以往比较棘手的低度恶性小B细胞淋巴瘤,复发侵袭性大B细胞淋巴瘤方面更是效果明显。一、单克隆抗体1980年Nadler首先报道用鼠抗人的单克隆抗体治疗人的恶性淋巴瘤，结果是外周血可见白细胞减少和异种蛋白反应之外，无明显

2、的抗肿瘤效应。单克隆抗体（MoAbs)的生产过程融合细胞并在含选择性介质的平皿中培养筛选杂交株以合成理想a的单抗鼠单克隆抗体选择性杂交瘤大量培养生长HGPRT+lg+B细胞HGPRT-Ig-多发性骨髓瘤细胞多发性骨髓瘤细胞培养免疫AdaptedfromKöhleretal.Nature.1975;256:495.一种鼠/人嵌合单克隆抗体鼠可变区，与B细胞上的CD20特异性结合人kappa恒定区人IgG1Fc区域与人效应机制协同作用嵌合性IgG1AdaptedfromRybaketal.ProcNatlAcadSciUSA.

3、1992;89:3165.目标抗原:适于单克隆抗体治疗的重要生物学特性所有肿瘤细胞上均有靶抗原表达关键性宿主细胞上不表达清除所有抗原阳性细胞不导致显著毒性靶抗原拷贝数量大无突变或变异抗原为关键生物学功能或细胞存活所需要不会脱落或不被隐蔽与抗体结合后不发生调变Maloney.SeminHematol.2000;37(4suppl7):17.B细胞恶性疾病中CD20的表达病理0100200300400500Burkitt’s淋巴瘤慢淋慢淋/前淋巴细胞白血病滤泡型小细胞毛细胞大细胞LP/Waldenström’s套细胞边缘区小

4、裂细胞AdaptedwithpermissionfromMaloney.SeminHematol.2000;37(4suppl7):17.平均荧光道数单克隆抗体作用的可能机制ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）Apoptosis（凋亡）单隆抗体与宿主免疫效应细胞的相互作用AdaptedfromMaleetal.AdvancedImmunology.1996;1:1.恶性B细胞CD20人源化单克隆抗体人源化单克隆抗体CD20补体杀伤性白细胞临床试验结果1、治疗惰性B细胞NHL(1)单药治疗结

5、果：166例患者中，6%CR；42%PR；总有效率为48%。Ghiemimetal报告：202例新诊断的滤泡淋巴瘤，治疗方法同上，4周后再分成维持治疗组(每3、5、7、9月份各给予一次治疗)和对照组，随访12月，治疗组无论在中位生存期还是在完全缓解率均大大优于对照组。⑵抗CD-20联合CHOP治疗38例NHL，其中31例曾接受过抗癌治疗。反应率为100%，CR60%中位随访6年，21例维持CR。⑶抗CD20联合fludarabin治疗36例，反应率为90%，中位随诊15个月，30例持续CR。创新的嘌呤类似物福达华®：注射用

6、磷酸氟达拉滨阿糖腺苷的2-氟取代物拮抗腺苷脱氨酶的作用(2F-ara-AMP)NH2HOHHONNNNH(HO)2OPOOF作用机制FMD治疗难治复发惰性淋巴瘤病例：51例难治复发惰性淋巴瘤（包括小淋巴细胞、滤泡小裂细胞、滤泡混合细胞、滤泡大细胞）未接受过福达华®或米托蒽醌治疗方案：福达华®25mg/m2静脉滴注第1-3天米托蒽醌10mg/m2静脉滴注第1天地塞米松20mg/d静脉滴注或口服第1-5天28天为1疗程，最大8个疗程Mclaughlinetal.JClinOncol1996;14:1262-68FMD出色的缓解

7、率和生存期020406080100FMD方案4747缓解率(%)疗效：总有效率高达94%中位生存：34月中位无进展生存：14月达CR平均需要5个疗程（1-8)达PR平均需要2个疗程（1-6）中位疗程数：6⑷抗CD-20联合IFN：治疗38例复发病例，单抗375/m2/周，α-2b230-500万单位3次/周，计12次；总反应率为45%，CR11%。⑸抗CD-20联合IL-2：治疗43例复发的惰性淋巴瘤，单抗375/m2/周，共4周；IL-2用量遂渐递增；总反应率为67%；CR11例。2、治疗侵袭性NHL⑴抗CD-20单抗单

8、药治疗：Coifficvetal治疗54例复发弥漫性大BNHL，单抗治疗剂量为375/m2/周；共8次，结果总反应率31%，CR5例，PR12例。Foyun治疗120例套细胞淋巴瘤，单抗每周1次，共4周，计量为375/m2结果总反应率30%，10例套式淋巴瘤达CR。⑵抗CD-20联合CHOP：vosee